Integrin alpha 7: Ko-regulatorische Mechanismen der Genexpression, der Genzugänglichkeit und der genotoxischen Resistenz in Plattenepithelkarzinomzellen des Kopf-/Halsbereichs

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Cordes
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528501357

Das Plattenepithelkarzinom des Kopf-/Halsbereiches (HNSCC) ist eine Krebserkrankung mit ungedecktem Bedarf. Eine Vielzahl genetischer, epigenetischer und mikroumgebungsbedingter Faktoren beeinflusst grundlegend das Ansprechen von HNSCC auf die Therapie. Eine Schlüsseldeterminante der Resistenz sind Integrin-vermittelte ZellIinteraktionen mit der extrazellulären Matrix (EZM), deren Deaktivierung bei verschiedenen Krebsarten zu einer Sensibilisierung gegenüber Strahlen-, Chemo- oder molekularen Arzneimitteltherapien führt. Obwohl Zell-EZM-Interaktionen an Prozessen der Kernhomöodynamik wie der Genexpression und der DNA-Reparatur beteiligt sind, muss noch geklärt werden, welche Integrine wie genau die Genexpression und die Zugänglichkeit mitkontrollieren. Unsere eigenen vorläufigen Daten zeigen, dass die α7-Integrin-Untereinheit, die zusammen mit der β1-Integrin-Untereinheit einen wichtigen Laminin-bindenden Rezeptor bildet, bei vielen Krebsarten, einschließlich HNSCC, überexprimiert ist. In HNSCC-Zellen zeigt die Hemmung von α7-Integrin sowohl ein radiochemosensibilisierendes Potenzial als auch signifikante Veränderungen posttranslationaler Modifikationen von Histonen. Dies veranlasste uns zu der Hypothese, dass α7-Integrin eine wesentliche regulatorische Funktion für die Zugänglichkeit und Expression von Genen ausübt. Ziel dieser Studie ist die systematische Charakterisierung der α7-Integrin-abhängigen Regulierung (i) der Genexpression, (ii) genomweiter, ortsspezifischer Veränderungen der Genverfügbarkeit und (iii) der Überlebens-/Proliferationsprozesse (einschließlich klonogenem Überleben, Zelltod, Zellzyklus, DNA-Reparatur) bei verschiedenen Arten von genotoxischem Stress in einer Reihe von menschlichen HNSCC-Zellmodellen. Um physiologischere Wachstumsbedingungen zu gewährleisten, werden die Zellmodelle in einer dreidimensionalen Matrix kultiviert. In Kombination mit umfangreichen bioinformatischen Analysen von RNA- und ATAC-Sequenzierungsdatensätzen werden Nasslabor-Experimente durchgeführt, um die funktionellen Auswirkungen der durch α7-Integrin-Depletion induzierten Veränderungen der Genexpression und Chromatinorganisation auf das Zellüberleben und die Resistenz gegen genotoxischen Stress, wie er durch Röntgenstrahlung und verschiedene konventionelle Chemotherapeutika ausgelöst wird, aufzudecken. Wir gehen davon aus, dass unser in vitro Ansatz erste Einblicke und ein besseres funktionelles Verständnis darüber liefern wird, wie Zell-ECM-Interaktionen (hier α7-Integrin-bezogen), die bei Krebs häufig gestört sind, kritische nukleare Ereignisse in Bezug auf Stressreaktion und -resistenz zu routinemäßig angewandten klinischen Therapien mitregulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen