Die zweiphasige raumzeitliche Rolle von Serotonin bei der RA-Progression

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Bader; Professor Dr. Mario M. Zaiss
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528341753

Der Einfluss des Darms auf die Entstehung einer Arthritis wurde schon vor Jahrzehnten beobachtet; Der beteiligte Verknüpfungsmechanismus muss jedoch noch vollständig aufgeklärt werden. Wir haben eine frühe subklinische Darmentzündung identifiziert, die klinischen arthritischen Symptomen vorausgeht, im Mausmodell mit kollageninduzierter Arthritis (CIA) sowie bei neu aufgetretenen, behandlungsnaiven Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Bisher wurde gezeigt, dass Serotonin, das hauptsächlich im Darm von enterochromaffinen Zellen produziert wird, verschiedene Stadien während des Fortschreitens der RA beeinflusst. Es konnte jedoch kein Konsens über den Einfluss von Serotonin auf die krankheitsmodifizierende Richtung bei RA festgestellt werden. Obwohl die Auswirkungen von Serotonin auf allgemeine Immunantworten ausführlich untersucht wurden, wurde eine potenzielle biphasische Rolle von extrazellulärem Serotonin vs. intrazellulärer Serotonylierung bei der RA-Progression bisher nicht in Betracht gezogen. Serotonylierung ist eine selektive posttranslationale Modifikation, die erstmals in den frühen 2000er Jahren beschrieben wurde, die mehrere zelluläre Prozesse reguliert und kürzlich erneut Aufmerksamkeit erlangte, indem sie als neuer epigenetischer Regulationsmechanismus beschrieben wurde. Hier stellen wir die Hypothese auf, dass höhere Serotoninspiegel einen frühen klinischen Ausbruch von RA verhindern, während eine später anhaltende intrazelluläre Serotonylierung in dendritischen Zellen (DCs), Monozyten und Makrophagen das Fortschreiten und die Chronifizierung der Krankheit fördert, indem sie einen proinflammatorischen Phänotyp aufrechterhält. In Übereinstimmung mit unserer Hypothese identifizierten wir zwei deutliche Peaks von Serum-Serotonin, früh und spät während des CIA-Modells. Die Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) war nur in den späten klinischen Stadien der CIA wirksam. Darüber hinaus verhinderte eine frühe orale Behandlung mit dem Serotonin-Vorläufer 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) entzündliche Arthritis, während eine späte Behandlung die klinischen Arthritis-Scores verschlimmerte. Dieser Antrag zielt darauf ab, die Rolle von Serotonin aufzuklären, indem er sich auf die Folgen der intrazellulären Serotonylierung in myeloiden angeborenen Immunzellen während des Fortschreitens der RA konzentriert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Natalia Alenina, Ph.D.