Transporter abhängige Regulation der Glycin-abhängigen Neurotransmission im respiratorischen Netzwerk: Die Rolle der Transporter GlyT1 (SLC6A9) GlyT2 (SLC6A5) und Asc-1 (SLC7A10)

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Eulenburg; Professor Dr. Swen Hülsmann
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527924385

Die Atmung wird von einem neuronalen Netzwerk in Pons und Medulla gesteuert. Obwohl der Atemrhythmus über einen glutamatergen Mechanismus generiert wird, konnte gezeigt werden das Glycin-abhängige Neurotransmission wichtige modulatorische Funktionen erfüllt und damit essentiell für die koordinierte Aktivität des respiratorischen Netzwerkes ist. Die Regulation der extrazellulären Glycinkonzentration an beiden Synapsentypen erfolgt über Glycin-Transportsysteme mit hoher Affinität und Kapazität, die den Transport von Glycin über die Membranen der präsynaptischen Terminale bzw. der die Synapse umgebenen Gliazellen katalysieren. Obwohl die meisten Zellen an Glycin-abhängigen Synapsen mehr als einen Transporter mit hoher Affinität für Glycin exprimieren, ist deren funktionelle Interaktion bisher nur unzureichend verstanden. In diesem Projekt planen wir nun zu untersuchen, wie Transporter mit hoher Affinität für Glycin, das sind der hauptsächlich astroglial exprimierte Glycintransporter 1 (GlyT1; SLC6A9) der sowohl neuronal als auch astoglial exprimierte der Alanin-Serin-Cystein-1 Transporter (ASC-1, SLC7A10) und der ausschließlich neuronal exprimierten GlyT2 (Slc6a5) bei der Aufrechterhaltung der Glycin-Homöostase an glycinergen Synapsen miteinander interagieren, und wie deren Funktion sich während der Entwicklung ändert. Dieses Projekt wird dabei nicht nur unser aktuelles Verständnis der Funktion der beiden Transporter bei der Regulation Glycin-abhängiger Neurotransmission signifikant erweitern, sondern darüber hinaus möglicherweise wichtige Hinweise liefern, über welchen Mechanismus Medikamente wie z.B. Anästhetika atemdepressive Wirkungen entfalten. Wir planen dieses Projekt mit einem interdisziplinären Ansatz, der neben komplexen mausgenetischen und RNAi Techniken auch biochemische Methoden und physiologische Messungen der Atmungsaktivität von Mäusen in-situ und in-vivo beinhaltet. Hierbei werden wir die Funktionen der jeweiligen Transporter an inhibitorischen Synapsen klären, um so die genauen Mechanismen zu klären, wie diese Transporter für die Aufrechterhaltung des Glycin-Kreislaufs an glycinergen Synapsen miteinander interagieren. Dies wird dabei auch zu einer detaillierten Beschreibung der Rolle der beiden Transporter an Glycin-abhängige Synapsen der respiratorischen Nuclei führen und klären welche Konsequenzen Störungen der Glycin-Homöostase für die Atmung haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen