Strukturelle Präzision trifft Biofunktionalität: Virus-inspirierte Transportsysteme für genetisches Material

• Antragsteller: Professor Dr. Hendrik Fuchs; Dr. Matthias Hartlieb
• Fachliche Zuordnung: Polymermaterialien
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527477869

Der gezielte Wirkstofftransport von genetischem Material wird für therapeutische Anwendungen zunehmend wichtiger. Viren sind hoch effiziente Gen-Transportsysteme, sind jedoch bezüglich der Größe der Ladung beschränkt und verursachen eine signifikante Immunantwort im menschlichen Körper. Zur Lösung dieses Dilemmas sollen hier polymerbasierte Vektoren entwickelt werden, welche durch Kondensation von genetischem Material virusähnliche Partikel bilden. Durch die Verwendung von segmentierten Flaschenbürsten-Copolymeren und modernsten Strategien zur Biokonjugation werden Polyplexe entwickelt werden, die aus einem Kern (der das kondensierte genetisches Material enthält), einer schützenden Schale, welche dem Virus-Kapsid ähnelt, sowie einer Proteinhülle bestehen. Letztere wird zu spezifischen Interaktionen mit definierten Zielzellen führen. Flaschenbürsten-Copolymere eignen sich aufgrund ihrer sterisch beschränkten Natur ideal, um die proteinbasierten supramolekularen Bausteine eines Virus abzubilden. Durch systematische Untersuchungen der Polymerstruktur und Zusammensetzung wird die Größe, Form, Stabilität sowie das biologische Interaktionsprofil der erhaltenen Polyplexe abgestimmt werden. Dies hat den effizienten und gerichteten Gentransport zum Ziel. Zudem wird eine neue Glykosylierungsstrategie entwickelt werden, um Proteinliganden durch ortsspezifische Biokonjugation am Transportsystem zu verankern. Dies wird sowohl das biologische Interaktionsprofil des Transportsystems weiter verbessern als auch die gerichtete Interaktion mit spezifischen Zielzellen, z. B. Tumorzellen, ermöglichen. Die Liganden werden mittels gentechnischer Methoden modifiziert werden, um die glykosyltransferasekatalysierte Installation eines gespannten Alkins zu ermöglichen. Diese Einheit kann in der Folge durch eine Click-Reaktion am Polyplex verankert werden. Die entwickelten Polyplexe werden mit Hilfe eines Reportergens und eines Selbstmordgens in Zellkulturmodellen in ihrer Wirkungsweise funktionell charakterisiert und in Rückkopplungsschleifen iterativ optimiert. Das hier beschriebene Projekt wird den Zugang zu modernsten und strukturell hoch komplexen Gentransportsystemen durch effiziente und unkomplizierte Methoden ermöglichen. Zudem wird grundlegendes Wissen über das Design virusartiger Polyplexe und deren Struktur-Eigenschaftsbeziehungen generiert werden und somit eine Adaption dieser Plattform für eine Vielzahl von Anwendungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen