Fortgeschrittene kompartimentierte Lung-on-chip zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen zwei Entitäten: Pulmonale arterielle Hypertonie und Emphysem

• Antragsteller: Ali Doryab, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Biomaterialien ; Biomedizinische Systemtechnik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524039583

In diesem Projekt beabsichtige ich, die erste kompartimentierte Lung-on-Chip auf menschlicher Basis zu entwickeln, die alveolar-kapillaren und pulmonalen Gefäßregionen ähnelt. Die kompartimentierte Lung-on-chip besteht aus einem pulmonalen Blutgefäß-on-chip, das mit einem Alveolus-on-chip verbunden ist, um die Wechselwirkungen zwischen einer der wichtigsten Lungenkomorbiditäten zu untersuchen, nämlich der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und dem Emphysem. Im Rahmen dieses Vorhabens werde ich fortschrittliche vaskuläre und alveoläre Zellmodelle auf der Grundlage primärer menschlicher gewebespezifischer Zellen in die Chips integrieren, um die Eigenschaften und Funktionen des in vivo-Gegenstücks besser nachzubilden. Mit diesem Lung-on-chip werde ich das Zusammenspiel zwischen PAH und Lungenemphysem untersuchen. Für dieses Projekt habe ich mir vier Hauptziele gesetzt. Mein erstes Ziel ist die Herstellung einer Co-Kultur von Lungenblutgefäßen-on-chip, der aus primären menschlichen mikrovaskulären Lungenendothelzellen und glatten Muskelzellen der Lungenarterie besteht. Auf diesem Chip wird PAH induziert, indem die Endothelzellen unter Hypoxie einer nicht-physiologischen Scherbelastung ausgesetzt werden. Der PAH-on-Chip wird durch die Messung pathologischer PAH-Marker validiert werden. Mein zweites Ziel ist die Entwicklung einer komplexen Dreifach-Co-Kultur Alveolus-on-chip. Die Integrität der Barriere und spezifische Marker von Epithel-, Fibroblasten- und Endothelzellen werden unter klinisch relevanten dynamischen Bedingungen (physiologische zyklische mechanische Dehnung und Scherbelastung) untersucht. Dieser Chip wird in ein Emphysem-on-chip verwandelt, indem die Zellen Elastase ausgesetzt werden. Als drittes Ziel werde ich das Gefäß-on-chip mit der Alveole-on-chip über eine Perfusionsschleife (über das Kulturmedium in der Basalkammer) verbinden, um das kompartimentäre Gefäß-Alveole-on-chip-Lungenmodell zu etablieren, das die komplexe Kompartimentierung der dreidimensionalen Lunge nachahmt. Die Betriebsbedingungen müssen für die Co-Kultivierung beider Chip-Typen in einem zusammenhängenden Perfusionssystem optimiert werden. Mein viertes Ziel ist es, dieses Zwei-Chip-Modell zu nutzen, um ein mögliches kausales Zusammenspiel des Fortschreitens von PAH und Lungenemphysem zu untersuchen. Dieses Ziel gliedert sich in zwei Aspekte, nämlich die Entschlüsselung der Rolle der PAH bei der Entstehung des Lungenemphysems und der umgekehrten Rolle. Daher werde ich zunächst das PAH-on-Chip-Modell mit dem (gesunden) Alveolus-on-Chip-Modell verbinden und die potenzielle Induktion von Emphysemmerkmalen wie Entzündungsreaktionen, Zellapoptose und Barrieredurchlässigkeit überwachen. Anschließend werde ich das Emphysem-on-chip mit dem (gesunden) Gefäß-on-chip-Modell verbinden, um die mögliche Auslösung von PAH-Merkmalen zu untersuchen. Das Gesamtziel dieses Projekts besteht darin, den Weg für die In-vitro-Untersuchung von lungenbedingten Komorbiditäten zu ebnen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Donald E. Ingber