Das Zusammenspiel zwischen Thrombozyten und pathogenen Bakterien

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Greinacher; Professor Dr. Sven Hammerschmidt
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523973396

Thrombozyten sind kernlose Zellen, die durch plasmatische Abschnürung von Megakaryozyten im Knochenmark und in der Lunge produziert werden. Sie sind wichtige Komponenten des Immunsystems und die angeborenen Immunzellen, die auf eindringende Bakterien reagieren. Pathogene Bakterien, die sich von der Infektionsstelle ausbreiten, überqueren oft Wirtsbarrieren und dringen in das Kreislaufsystem ein. Dies kann zu einer Bakteriämie bzw. Sepsis führen und diese sind häufig assoziiert mit abnormen Thrombozytenfunktionen wie z. B. einer Thrombozytopenie und dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS). Wechselwirkungen zwischen Thrombozyten und Bakterien erfolgen über direkte oder indirekte Bindung der Bakterien oder über freigesetzte bakterielle Faktoren. In Versuchen mit Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken), die beide eine schwere Lungenentzündung verursachen, haben wir gezeigt, dass Thrombozyten und die Pathogene sich gegenseitig beeinflussen, aber mit unterschiedlichem Ergebnis. Während die S. aureus induzierte Thrombozytenaktivierung Substanzen freisetzt (wahrscheinlich Defensine), die zum Tod von S. aureus führen, töten Pneumokokken die Thrombozyten mit dem porenbildenden Toxin Pneumolysin. Die geschädigten Thrombozyten sind funktionsunfähig und damit ist die Abdichtung des Endothels beeinträchtigt. Wir konnten in vitro auch zeigen, dass pharmazeutische Immunglobulinpräparate wie z.B. IVIG das Toxin neutralisiert und dass mit IVIG die Thrombozytenfunktion in Gegenwart von Pneumolysin vollständig erhalten geblieben ist. In unserem Projekt werden wir die Ergebnisse unserer in vitro Experimente in ein in vivo Mausmodell übertragen und die komplexen Mechanismen des Thrombozyten-Bakterien-Wechselspiels sowie die Konsequenzen für die Abdichtung der Lungenbarriere aufklären. Der Einfluss von Pneumolysin auf die Entwicklung von Atemnot wird in unserem akuten Pneumokokken-Maus-Pneumonie-Modell untersucht. Die Abdichtung der Lungenschranke wird bei Infektionen mit Pneumokokken analysiert und Entzündungsmarker, die Infiltration von Neutrophilen, Megakaryozyten und Blutplättchen untersucht. Im Mausmodell und mit IVIG werden wir Mechanismen therapeutischer Intervention identifizieren. Hypothese ist, dass Thrombozyten nach therapeutischer Intervention funktionsfähig bleiben und dass Kapillarlecks vermieden werden. Diese in vivo Studien erweitern wir, indem die Rolle des Thrombozyten-Glykoproteins VI (GPVI) bei der Pneumokokken-Pneumonie aufgeklärt wird. Die Hypothese ist, dass GPVI eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Entzündungen und Infektionen spielt. Weiterhin werden wir die Interaktion von S. aureus, Pneumokokken, Proteinen und Toxinen mit humanen Megakaryozyten in vitro und in einem ex vivo Herz-Lungen-Modell untersuchen. Wir werden das Zusammenspiel von Pneumokokken und bakteriellen Proteinen auf der Thrombozyten-Neutrophilen-Achse auch in vitro untersuchen, um einen detaillierten Einblick in die Mechanismen zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen