Molekulare Mechanismen der antihormonellen Wirkung: Beteiligung des TGFß-Signaltransduktionsweges an der Entstehung von Antihormonresistenz beim Mammakarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Cornelius Knabbe
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5234026

Die Behandlung mit dem Antiöstrogen Tamoxifen ist das am häufigsten eingesetzte Verfahren in der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms. Trotz nachweisbarer Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren ist aber schon initial bei einem Teil der Patientinnen keine Wirkung zu beobachten. Auch bei den Tumoren, die anfänglich auf Tamoxifen ansprechen, kommt es häufig im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einem Verlust der antihormonellen Wirkung. Der Mechanismus dieser Antihormonresistenz ist nur unvollständig verstanden. Wir konnten in früheren Untersuchungen zeigen, daß zumindest ein Teil der Antihormonwirkung durch die vermehrte Sekretion von autoinhibitorischen Transforming-Growth-Facot-ß-Proteinen (TGFß) vermittelt wird und somit Defekte in der TGFß-Sekretion zum antihormonresistenten Phänotyp beitragen können. Im beantragten Projekt soll nun die Funktion des TGFß-Signaltransduktionswegs in der antihormonellen Wirkungsvermittlung untersucht werden. In Mammakarzinomzellinien soll die hormonelle Regulation der TGFß-Rezeptoren und der nachgeschalteten Smad-Proteine betrachtet werden. Zur Funktionsanalyse soll die Expression einzelner Komponenten in Transfektionsexperimenten gezielt ausgeschaltet oder verstärkt werden. Im Primärtumor- und Metastasengewebe sollen die TGFß-Rezeptoren und Smad-Proteine in ihrer Expression quantifiziert und auf funktionell bedeutsame Mutationen hin untersucht werden. Ziel des Projekts ist die Identifizierung von molekularen Markern, die einerseits eine verbesserte Erfolgsvorhersage einer antihormonellen Therapie ermöglichen und andererseits für eine optimierte Therapieüberwachung eingesetzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen