Etablierung eines transgenen Mausmodells für Psoriasis vulgaris
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des Projektes wurden zwei unterschiedliche transgene Mauslinien etabliert. Diese exprimieren das Streptokokken-M5-Protein als Transgen entweder konstitutiv unter dem Keratin 5-Promotor (prK5) oder in induzierbarer Form unter dem Keratin 6-Promotor (prK6). Beide Linien verhalten sich gegenüber einer Streptokokkeninfektion oder Streptokokkenimmunisierung unterschiedlich. Mäuse, die das M5-Protein als Transgen konstitutiv in der Epidermis exprimieren, entwickeln bei Exposition gegenüber S. pyogenes, Serotyp M5, eine deutliche Antikörperantwort gegen das M5-Protein. Entzündliche Hautveränderungen entstehen jedoch nur in Einzelfällen. Tiere dieser Gruppe sind gegenüber Streptokokkeninfektionen relativ resistent. Dies kann möglicherweise auf einen vermehrten Antikörper-vermittelten Schutz bei geringerer zellvermittelter Immunität beruhen. Bei Tieren mit induzierbarer, in normaler Epidermis fehlender Expression des M5-Proteins findet sich ein gegensätzliches Verhalten. Hier scheint eine geringere oder primär fehlende immunologische Toleranz gegenüber dem epidermalen Transgen eine zellvermittelte Immunreaktion in der Epidermis zu ermöglichen, die sich in einer vermehrten Ausbildung von Hautveränderungen zeigt. Eine Antikörperbildung erfolgt hingegen nur in geringem Ausmaß. Diese Tiere sind, möglicherweise aufgrund einer überschießenden zellvermittelten Immunreaktion mit vermehrter Zytokinproduktion und eines geringeren Antikörperschutzes, gegenüber Streptokokkeninfektionen nicht so resistent die Wildtyp-Mäuse oder Tiere der prK5-Linie. Dies ist insofern interessant, als hier ein inverses Verhalten der Immunität gegenüber dem Transgen bei den beiden unterschiedlichen M5-Protein-transgenen Mäuse offensichtlich wird. Eine vermehrte Antikörperproduktion bei konstitutiver Expression geht mit einer verminderten Frequenz von Hautentzündung und somit mit einer vermehrten Toleranz gegenüber dem Transgen einher. Eine induzierbare Expression ermöglicht eine zellvermittelte Autoimmunreaktion gegen das Transgen, zeigt aber eine verminderte Antikörperproduktion. Zelluläre und humorale Immunität erfolgen somit im Wesentlichen wechselseitig ausschließlich. Die Hautveränderungen zeigen histologisch typische Zeichen einer antibakteriellen Abwehrreaktion mit epidermaler Hyperproliferation, Ansammlung neutrophiler Granulozyten und entsprechen damit den für Psoriasis vulgaris typischen feingeweblichen Veränderungen. In der Summe haben wir somit ein experimentelles Tiermodell etabliert, dass die Mechanismen infektionsinduzierter Autoimmunität durch Streptokokkeninfektionen nachvollzieht und zugleich eine differenzierte Untersuchung der Immunität bzw. Toleranz zwischen konstitutiven und induzierbaren Transgenen zuläßt. Diese Modell weist zudem verschiedene Parallelen zum Krankheitsbild der Psoriasis vulgaris auf. Besonders interessante Aspekte sind hierbei: 1. Das Krankheitsmodell wird durch Streptokokkeninfektionen ausgelöst, kann sich aber auch ohne diese spontan entwickeln. 2. Das Krankheitsmodell beruht auf einer Kreuzreaktion zwischen einem Protein des bakteriellen Auslösers und einem organspezifisch exprimierten Protein. 3. Es ist antikörperunabhängig bzw. zeigt sogar ein inverses Verhalten, wie es beim Typ l-Diabetes mellitus beschrieben wurde: Hier schützt die Bildung von Antikörpern gegen das Inselzellantigen vor einer T-Zell-vermittelten Autoaggression. 4. Interessanterweise geht eine fehlende zelluläre Toleranz mit einer verminderten Fähigkeit zur Bildung von M5-Protein-spezifischen Antikörpern mit einer erhöhten Letalität gegenüber Streptokokkeninfektionen einher.
