Die Rolle der Ribonuklease A Superfamilie als therapeutische Zielstruktur in der septischen Kardiomyopathie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Lukas Martin
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522498104

Die Sepsis beschreibt eine der häufigsten Todesursachen auf deutschen Intensivstationen. Dabei handelt es sich laut Definition um eine systemische Entzündungsreaktion, die durch eine Infektion entsteht. Je nach Schweregrad der Erkrankung kann es zu einer unterschiedlich ausgeprägten Beeinflussung der Organe. Hierbei stellt die septische Kardiomyopathie eine gefürchtete Komplikation der Sepsis dar, die als Exempel des Multiorganversagens in diesem Projekt untersucht werden soll. Die systemische Entzündungsreaktion wird unter anderem durch Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) induziert, die bei einer Sepsis freigesetzt werden. Dabei handelt es sich um körpereigene, intrazelluläre Moleküle, die durch Verletzungen aus dem Zellinneren austreten und eine Entzündungsreaktion verursachen. Zu den DAMPs zählt auch extrazelluläre RNA (eRNA), welche nachweislich schädlich auf das Herz wirkt. Die schädliche Wirkung von eRNA könnte begrenzt werden, indem ihr Abbau durch die natürlich vorkommenden Ribonuklease (RNasen) gefördert wird. RNasen sind ein Bestandteil des angeborenen Immunsystems und gehören der Gruppe der körpereigenen endogenen antimikrobiellen Peptide an und modulieren die durch Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) sowie DAMPs induzierte lokale und systemische Inflammationsreaktion. Der humane RNase-Inhibitor 1 (RNH1) wird ubiquitär in einer Vielzahl von Geweben exprimiert und inhibiert die RNasen. In eigenen Vorabreiten konnte wir zeigen, dass bei septischen Patienten sowohl die RNase 1,3 und 7 sowie der RNH1 im Vergleich zu gesunden Probanden, erhöht vorliegen. Zusätzlich konnten wir in einem murinen Model der polymikrobiellen Sepsis zeigen, dass die Applikation von RNase 1 die kardiale Dysfunktion und Apoptose in vivo verringert. Ungeklärt ist jedoch der Verlauf der RNasen 1, 3 und 7 Serumspiegel und deren Assoziationen mit dem klinischen Verlauf von Patienten mit Sepsis sowie der Einfluss verschiedener DAMPs und PAMPs auf deren Sekretion. Ebenfalls ungeklärt ist, welche Rolle der RNH1 in der kardialen Dysfunktion in vitro und in vivo spielt. Ziel des hier beantragten translationalen Projektes ist es, die Rolle der RNase A Familie und deren Inhibitor RNH1 in der septischen Kardiomyopathie weiter zu untersuchen. Dabei werden die Serumspiegel der Proteine in Patienten mit Sepsis evaluiert und die zugrundeliegenden Sekretionsmechanismen in vitro näher aufgeschlüsselt. Der Einfluss der RNase A Familie und des RNH1 wird des Weiteren in vivo im polymikrobiellen Sepsis Mausmodell hinsichtlich ihres Einflusses auf die kardiale Dysfunktion näher untersucht. Im letzten Programmpunkt werden schließlich Mechanismen der RNasen abseits der nukleolytischen Funktion sowie deren antiinflammatorische Aktivität in Kardiomyozyten untersucht. Zusätzlich wird untersucht inwieweit der RNH1 selbst eine antiinflammatorische Rolle in der PAMPs/DAMPs-induzierten Inflammationsreaktion in Kardiomyozyten spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Elisabeth Deindl