Charakterisierung von Rattenmutanten mit spontanem Drehverhalten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Induziertes oder spontanes Drehverhalten (engl.: circling) von Labornagern ist der am häufigsten experimentell verwendete Verhaltensparameter am Tiermodell zur Untersuchung von Hirnasymmetrien. Mit Hilfe solcher Tiermodelle konnte eine Reihe von wichtigen Erkenntnissen zur Funktion und Lateralität unterschiedlicher Hirnregionen gewonnen werden. Abnormes Drehverhalten wird als Modell für Bewegungsstörungen des Menschen genutzt. Das bekannteste Beispiel dafür ist das Ungerstedt-Modell der Ratte für den Morbus Parkinson, in dem bei Ratten nach unilateraler Läsion der dopaminergen nigrostriatalen Projektion durch pharmakologische Manipulation intensives lateralisiertes Drehverhalten ausgelöst werden kann. Spontan auftretendes, abnormes Drehverhalten wurde bei einer Reihe von Nagermutanten beschrieben; bei keiner dieser Mutanten ist jedoch das Drehverhalten lateralisiert. In den vergangenen 10 Jahren wurden von der Arbeitsgruppe des Antragstellers zwei neue Rattenmutanten mit spontanem Drehverhalten und weiteren neurologischen Störungen, LEW/Ztm-ci2/c/2 und BH.7A/Ztm-c/3/cz3 (Gensymbol ci für circling), beschrieben. Bei beiden Mutanten ist das spontane Drehverhalten, das autosomal rezessiv vererbt wird, lateralisiert; die Mutanten unterscheiden sich jedoch erheblich in weiteren, den Phänotyp charakterisierenden Symptomen. Im Rahmen des DFG-Projekts sollten Phänotyp, Pathophysiologie und Modellcharakter der beiden Mutanten unter Berücksichtigung der inzwischen identifizierten Kandidatengene weiter charakterisiert werden. Die bisher vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass am Drehverhalten beider Mutanten eine Lateralisierung des dopaminergen Systems beteiligt ist. Die Ursachen dieser Funktionsstörung sind jedoch bei beiden Mutanten sehr unterschiedlich. Bei der ci3-Mutante liegt kein Innenohrschaden, sondern eine primäre Veränderung auf der Ebene von Dopamin-D3- Rezeptoren vor. Damit ist die ci3-Mutante ein interessantes neues Modell zur Untersuchung der Funktionen dieses Dopaminrezeptors. Dagegen hat die ci2-Mutante einen primären Innenohrschaden durch eine Mutation des Myosin-15-Gens, der sekundär zu neurologischen Störungen führt. Der Phänotyp der ci2-Mutante ähnelt stark dem klinischen Erscheinungsbild des Usher-Syndroms. Die Untersuchungen zeigen, dass mit den zwei ci-Mutanten interessante Tiermodelle zur Verfügung stehen, die weiterführende Untersuchungen zur Lateralisierung striataler Funktionen und zur Pathogenese von Bewegungsstörungen ermöglichen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Immunohistochemical and neurochemical studies on nigral and striatal functions in the circling (ci) rat, a genetic animal model with spontaneous rotational behavior. Neuroscience 89:461-471. 1999
Richter, A., U. Ebert, J.N. Nobrega, J.J. Vallbacka, M. Fedrowitz, and W. Löscher
- A microdialysis study of striatal dopamine release in the circling rat, a genetic animal model with spontaneous lateralized rotational behavior. Neuroscience 97:69-77, 2000
Fedrowitz, M., H. Potschka, A. Richter, and W. Löscher
- (2001) Spontaneous paroxysmal circling behavior in the ci2 rat mutant: epilepsy with rotational seizures or hyperkinetic movement disorder? Exp. Neural. 172: 437-445, 2001
Lindemann, S., A. Lessenich, U. Ebert, and W. Löscher
- A novel black-hooded mutant rat (ci3) with spontaneous circling behavior but normal auditory and vestibular functions. Neuroscience 107:615-628, 2001
Lessenich, A., S. Lindemann, A. Richter, H.J. Hedrich, D. Wedekind, A. Kaiser, and W. Löscher
- Auditory and vestibular defects in the circling (ci2) rat mutant. Eur. J. Neurosci. 14:1129-42, 2001
Kaiser, A., M. Fedrowitz, U. Ebert, E. Zimmermann, HJ. Hedrich, D. Wedekind, and W. Löscher
- Altered spontaneous discharge rate and pattern of basal ganglia output neurons in the circling (ci2) rat mutant. Neuroscience 118:867-78, 2003
Fedrowitz, M., S. Lindemann, W. Löscher, and M. Gernert
- Alterations in dopamine D3 receptors in the circling (ci3) rat mutant. Neuroscience 144,1462-1469, 2007
Schinner, M., J.N. Nobrega, S J. Harrison and W. Löscher
- Auditory and vestibular defects and behavioral alterations after neonatal administration of streptomycin to Lewis rats: similarities and differences to the circling (ci2/ci2) Lewis rat mutant. Brain Res. 1155, 179-195, 2007
M. Schirmer, A. Kaiser, A. Lessenich, S. Lindemann, M. Fedrowitz, M. Gernert and W. Löscher
- Comparative analysis of anxiety-like behaviors and sensorimotor functions in two rat mutants, ci2 and c/3, with lateralized rotational behaviour. Physiol. Behav. 91, 551-560, 2007
Lindemann, S., M. Gernert, M. Bennay, M. Koch and W. Löscher
- Marked differences in response to dopamine receptor antagonism in two rat mutants, ci2 and ci3, with lateralized rotational behaviour. Behav. Brain Res. 180,218-225, 2007
Lessenich, A., S. Lindemann and W. Löscher
