Untersuchung der Rolle des Atmungskomplexes I beim Übergang von druckinduzierter Hypertrophie zu Herzversagen durch xenogene Expression von Ndi1

• Antragsteller: Professor Dr. Torsten Doenst; Dr. Marten Szibor
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Herz- und Gefäßchirurgie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521667638

Chronisch erhöhte Druckbelastung des Herzens verursacht kardiale Hypertrophie, die zu kontraktiler Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen kann. Als eine der Hauptursachen wird eine mitochondriale Dysfunktion, basierend auf Defekten von Atmungskettenkomplexen diskutiert. Wir und andere haben eine eingeschränkte Funktion des Komplexes I beschrieben, die einer Herzinsuffizienz vorausgeht. Die Atmungskette und deren Komplexe sind daher ein attraktives Ziel für künftige Therapieansätze. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die Umgehung des defekten Komplexes III durch eine alternative Oxidase (AOX) in Mäusen mit Gracile-Syndrom die Entwicklung einer letalen Kardiomyopathie verhindert. Wir wollen jetzt prüfen, ob Ndi1, eine NADH-Dehydrogenase aus Saccharomyces cerevisiae, die funktionell den Komplex I umgeht, in einem Rattenmodell der transversalen Aortenkonstriktion (TAC) ebenfalls das Auftreten einer Herzinsuffizienz verhindert. Hierfür haben wir Ratten, die Ndi1 konstitutiv exprimieren, generiert. Da Ndi1 den Elektronentransfer von NADH auf Ubichinon nicht an Protonentranslokation koppelt, wird die Atmungsketteneffizienz vermindert. Bei ausreichendem Vorhandensein von Sauerstoff und Reduktionsäquivalenten kann die Protonenpumpfunktion jedoch von den Komplexen III und IV kompensiert werden. Wir erwarten deshalb in unserem transgenen Rattenmodell, dass Ndi1 das Einsetzen der kontraktilen Dysfunktion bei Druckbelastung durch TAC verhindert. Der experimentelle Ansatz erlaubt somit die Adressierung von drei wichtigen Aspekten. (1) Die Untersuchung der Rolle von Atmungskettenkomplex I mit Ndi1 bei Druckbelastung untersucht eine aktuell intensiv diskutierte Ursache der druckinduzierten Herzinsuffizienz. (2) Die Ergebnisse erlauben die Bewertung von alternativen Enzymen (speziell Ndi1) als mögliches neues Therapieprinzip. (3) Die Ergebnisse erlauben Schlüsse, ob das klassische Paradigma der "kritischen Herzmasse" plausibel ist, denn sollte die postulierte regionale Hypoxie durch zunehmende Sauerstoffdiffusionslängen während der Entwicklung einer Hypertrophie entstehen, dürfte Ndi1 keine Wirkung erzielen, da die Aktivität auf ausreichende Mengen an Sauerstoff angewiesen ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen