Funktionelle Wechselbeziehung von hepatischen Sternzellen und sinusoidalen Endothelzellen für die Leberhomöostase

• Antragstellerin: Professorin Dr. Miriam Margherita Cortese-Krott
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521638178

Hepatische Sternzellen (HSCs) spielen eine zentrale Rolle bei der Leberregeneration und -homöostase. Eine pathologische Dysregulation der Mechanismen zur Kontrolle der Autophagie und der Selbsterneuerung, die für die Gewährleistung der Regenerationsfähigkeit der Leber von grundlegender Bedeutung sind, kann zu Leberdegeneration und Fibrose führen. In der Leber exprimieren mehrere Zellen Arginase-1 (Arg1), die nachweislich eine zentrale Rolle bei Entzündungsprozessen und bei der Regeneration der Leber spielt, darunter Hepatozyten, sinusoidale Endothelzellen (SECs) und HSCs. In Zellen, die keinen vollständigen Harnstoffzyklus durchlaufen (wie HSCs und SECs), kontrolliert Arg1 hauptsächlich die Aktivität von iNOS, indem es die Verfügbarkeit von L-Arginin als Substrat beider Enzyme einschränkt. Ferner trägt Arg1 zur Synthese von Polyaminen bei, die ihrerseits mehrere biologische Prozesse steuert, darunter die Modulation der Selbsterneuerung, der Autophagie und der Proliferation jeweils durch die Regulierung der Proteintranslation und der Genexpression. Wir haben erste Hinweise darauf gefunden, dass ERAS, Arg1 und Arginin-Transporter (CATs) auf einer mutmaßlichen Arg1-Mikrodomäne co-lokalisiert und von daher funktionell verbunden sein könnten. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese nicht-kanonische Arg1-Mikrodomäne den Ruhezustand von HSCs über die Regulation der Autophagie steuert und die wechselseitige Kontrolle der NO-Synthese und der Polyaminproduktion im Zusammenspiel mit SECs im Diss’schen Raum koordiniert. Um diese Hypothese zu untermauern, werden wir das Wissen und die ausgefeilten Methoden zur biochemischen und zellphysiologischen Charakterisierung von HSCs aus dem Ahmadian-Labor, mit dem Wissen und der analytischen Expertise über den Arg1/NO-Signalweg und der Verfügbarkeit von EC Arg1 KO-Mäusen aus dem Cortese-Krott-Labor kombinieren, um die folgenden Ziele zu untersuchen: (1) Analyse der Zusammensetzung der nicht-kanonischen Arg1-Mikrodomänen in HSCs und SECs. (2) Untersuchung der funktionellen Rolle der Arg1-Polyamin-Achse in Bezug auf die Aufrechterhaltung von ruhenden HSCs und Autophagie. (3) Analyse der Wechselwirkungen zwischen SECs und HSCs in Bezug auf Arg1-Aktivität und Polyaminproduktion und Austausch. Diese Studie wird neue Einblicke in die Mechanismen liefern, die an der Aufrechterhaltung der Leberhomöostase beteiligt sind, und kann zudem dazu beitragen, neue Wege zu identifizieren, die möglicherweise genutzt werden können, um das Fortschreiten der HSC-Aktivierung bei chronischen Lebererkrankungen zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen