Multimerisierung von MYC-Proteinen als onkogenes Prinzip

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Eilers
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521472328

Die drei Onkoproteine der MYC-Familie sind zentrale Treiber der menschlichen Tumorentstehung und viele Tumore sind während ihrer gesamten Lebensdauer von einer erhöhten MYC-Expression abhängig. Dieser Antrag befasst sich mit der zentralen Frage, welche biochemischen Mechanismen diese Abhängigkeit begründen. MYC-Proteine weisen viele Merkmale von aktivierenden Transkriptionsfaktoren auf und gelten als onkogen, weil sie die charakteristischen Genexpressionsmuster von Tumorzellen aufrechterhalten. Doch trotz jahrzehntelanger Arbeit ist die Identität kritischer MYC-Zielgene nach wie vor unklar. In der Tat haben viele neuere Entdeckungen biochemische Merkmale von MYC-Proteinen aufgezeigt, die nachweisen, dass MYC Proteine mögliche onkogene Funktionen unabhängig von der Genexpression haben. Mein Labor hat zwei solcher Prozesse identifiziert: MYC-Proteine fördern die transkriptionsabhängige Doppelstrangbruchreparatur an Promotoren und sie lösen Transkriptions-Replikationskonflikte (TRCs) auf. Wir haben gezeigt, dass ein gezielter Eingriff in diese Prozesse ein hohes therapeutisches Potenzial hat. MYC-Proteine lösen TRCs auf, indem sie die Transkription in der Nähe von Promotoren beenden, wenn sich eine Replikationsgabel nähert. Dies ist überraschend, da sie, wie oben erwähnt, als klassische aktivierende Proteine fungieren können. Eine Reihe früherer Beobachtungen hatte bereits darauf hingedeutet, dass MYC-Proteine in zwei Zuständen existieren können, einem aktivierenden und einem repressiven Zustand. Außerdem ist der kontinuierliche proteasomale Abbau von MYC für alle aktivierenden Funktionen erforderlich, was darauf hindeutet, dass MYC-Proteine in einem repressiven Zustand akkumulieren, wenn ihr Abbau blockiert ist. Wir haben nun herausgefunden, dass der Übergang zwischen beiden Zuständen einer Multimerisierung und einem Phasenübergang der MYC-Proteine entspricht. Wenn der Abbau von MYC gehemmt wird oder Zellen Transkriptionsstress ausgesetzt sind, akkumulieren MYC-Proteine in multimeren, kugelförmigen Strukturen und lokalisieren sich an neue Stellen auf dem Chromatin. Diese Stellen sind benachbart zu blockierten Replikationsgabeln, und die kugelförmigen MYC Strukturen umgeben diese Gabeln und schirmen sie von der RNA-Polymerase ab. Die Blockierung der Sphärenbildung führt zu replikationsabhängigen Doppelstrangbrüchen. Wir schlagen vor, dass MYC-Sphären eine wichtige Schutzfunktion für Replikationsgabeln unter Stressbedingungen ausüben und dass die Fähigkeit, multimere auszubilden, für die onkogenen Funktion von MYC von zentraler Bedeutung ist. Der Antrag zielt darauf, den Prozess des Phasenübergangs mechanistisch zu verstehen und Instrumente zu entwickeln, die es uns ermöglichen, zu entscheiden, ob der Phasenübergang tatsächlich eine zentrale Rolle in der onkogenen Funktion von MYC spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen