Schlechtes Timing oder falsche Faltung - Rolle von Kv3-Kaliumkanälen für zentralen Hörverlust und Neurodegeneration

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Conny Kopp-Scheinpflug
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519114834

Hörverlust und Neurodegeneration sind schleichend beginnende Gesundheitsdefizite, die meist multifaktoriellen Ursprungs sind. Dies erschwert die Ursachenerfassung, so dass sich die Medizin derzeit eher auf Symptombehandlung, als auf Ursachenheilung konzentriert. Trotz jahrzehntelanger Forschung auf beiden Gebieten, fehlt es an funktionellen Konzepten die Hörverlust und Neurodegeneration auf mechanistischer Ebene verbinden. Das liegt unter anderem daran, dass auf demographischer Ebene direkte und indirekte Faktoren nur schwer voneinander zu trennen sind. Auf zellulärer Ebene lässt sich zentraler Hörverlust auf reduzierte zeitliche Präzision (timing) der Aktionspotentiale (AP) auditorischer Neurone zurückführen, während neurodegenerative Erkrankungen meist mit der Bildung pathologischer intrazellulärer Proteinaggregate verbunden sind. Geht man nun noch einen Schritt weiter, lässt sich AP timing auf Funktionsänderungen spannungsgesteuerter Kaliumkanäle zurückführen und die Bildung pathologischer Proteinaggregate auf erhöhte intrazelluläre Kalziumkonzentrationen. Folglich ist das primäre Ziel dieses Projekts die Hypothese zu testen, dass sowohl Hörverlust als auch Neurodegeneration, ein gemeinsamer zellulärer Mechanismus zugrunde liegt: intrazelluläre Kalziumüberladung aufgrund verlängerter AP-Dauer als Ursache für den toxischen Insult. Die menschliche spinozerebellare Ataxie Typ13 ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, die zu Kleinhirnatrophie, gestörter Bewegungskoordination UND Hörverlust in Form von gestörtem Richtungshören führt. All dies wird durch eine einzige Punktmutation (R420H) im KCNC3-Gen verursacht, das Kv3.3-Untereinheiten spannungsabhängiger Kaliumkanäle kodiert. Anhand eines neuen, für dieses Projekt erstellten, R420H Mausmodells, werden wir neurophysiologisch untersuchen, wie sich veränderte AP-Dauer auf den Kalziumeinstrom in die Neuronen auswirkt. Eine verlängerte AP-Dauer sollte zu reduzierten neuronalen Feuerraten und schlechterem Timing führen. Dies soll auf der Ebene neuronaler Schaltkreise durch Messung prä- und postsynaptischer Aktivität beurteilt werden. Die zu erwartenden erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentrationen führen zu einer Überstimulation nachgeschalteter Signalkaskaden, die wiederum die Freisetzung von Transmittern erhöhen oder fehlerhafte Proteinfaltung und/oder -aggregation als Vorläufer der Neurodegeneration verursachen. Wir werden die Erkenntnisse dieses Projektes nutzen, um gemeinsame zelluläre Mechanismen für Hörverlust und Neurodegeneration zu identifizieren, um frühe auditorische Biomarker für Degeneration in anderen Hirnarealen zu etablieren und um neue Forschungsrichtungen zum Zusammenhang natürlicher altersbedingter Kv3-Reduktion und neurodegenerativen Krankheitsmechanismen zu initiieren. Die Hypothese, dass veränderte AP-Formen am Beginn neurodegenerativer Prozesse stehen und nicht umgekehrt, bildet einen konzeptionellen Wendepunkt in unserem Verständnis von neuronaler Dysfunktion und Zelltod.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Ian D. Forsythe