Dissektion von molekularen Mechanismen, die zu einer Sensibilität und Resistenz von Brustkrebs gegenüber einer Immunabwehr durch Natürliche Killerzellen beitragen

• Antragsteller: Jiri Eitler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518768566

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und die fünfthäufigste Krebstodesursache weltweit. Die Behandlung von Patientinnen mit aggressivem Brustkrebs stellt nach wie vor eine große klinische Herausforderung dar, weshalb neue alternative Behandlungsstrategien gerechtfertigt sind. Therapien, die auf die Einbindung patienteneigner natürlicher Killer (NK) Zellen, oder deren adoptiven Transfer abzielen, stellen eine vielversprechende Strategie bei Tumoren dar, bei denen herkömmliche Therapien versagen. Die meisten Mammakarzinome sind jedoch resistent gegenüber einer NK-Zell-vermittelten Immuntherapie. Kürzlich konnten wir einen neuen, bisher unbekannten Resistenzmechanismus beschreiben, mit dem Brustkrebszellen offenbar in der Lage sind einer Immunüberwachung durch NK-Zellen zu entgehen. Eine Analyse der zytotoxischen Maschinerie von NK-Zellen nach Kontakt mit Brustkrebszellen ergab, dass die Hauptursache für eine Resistenz der Tumorzellen in einer Blockade der Granula-Polarisierung von NK Zellen liegt. Die Aktivierung von NK-Zellen wird durch ein Gleichgewicht aktivierender und inhibitorischer Rezeptoren der immunologischen Synapse gesteuert. Der genaue Mechanismus, der dem Versagen der Polarisation lytischer Granula zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Hier möchten wir auf unseren Erkenntnissen aufbauen, indem wir ein einzigartiges und standardisiertes Modell gentechnisch veränderter NK-92-Zellen verwenden die eine natürliche, aber auch Antikörper- (ADCC-) und chimäre Antigenrezeptor (CAR-) -vermittelte Toxizität repräsentieren. Mit Hilfe dieser drei NK-92-Varianten wollen wir die Signale der immunologischen Synapse von NK-Zellen/Brustkrebszellen systematisch entschlüsseln, die zur Sensibilität bzw. Resistenz beitragen. Hierzu soll ein vielschichtiger Forschungsplan mit genomischen, pharmakologischen und funktionellen Methoden angewendet werden. Wir werden 1) einen CRISPR-basierten Knockout-Screening-Ansatz verwenden, um bisher noch unbekannte, NK-Zell-spezifische Checkpoint-Inhibitoren oder andere Moleküle zu identifizieren, die Krebszellen gegen NK-Zellen resistent machen, 2) einen Kandidatenansatz ausgewählter Substanzen zur Modulation von Adhäsionsmolekülen, sowie aktivierenden und hemmenden Liganden, um die Abtötung durch NK-Zellen zu verbessern. Die Ergebnisse der Ansätze 1) und 2) werden genutzt, um mehrere Kombinationstherapien für eine maximale NK-Zellaktivierung gegen Brustkrebs zu testen. Der beste Ansatz wird in 3D-Sphäroiden bzw. präklinischen Xeno-Transplantationsmodellen validiert. Besonderes Augenmerk wird auf die unterschiedliche Immunarchitektur der Tumormikroumgebung gelegt, die bei soliden Tumoren, einschließlich Brustkrebs, bekanntermaßen eine wichtige Rolle spielt. Das Ziel dieses Antrags ist es neue, bisher unbekannte NK-Zell/Brustkrebs-spezifische Checkpoint-Inhibitoren und Rezeptor-Interaktionen zu identifizieren, die eine Tür für neue und wirksame therapeutische Interventionen bei Brustkrebs eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen