Auf dem Weg zu neuartigen Therapeutika - Bedeutung der Insulinwirkung des Gehirns für die Regulation des postprandialen Stoffwechsels beim Menschen

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Heni
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518749683

Das Gehirn ist ein insulinsensitives Organ. Studien an Nagern zeigten, dass die Insulinwirkung im Gehirn Stoffwechsel, Nahrungsaufnahme und Kognition moduliert. Die Translation ist allerdings kompliziert. Die Applikation von Insulin als Nasenspray ermöglicht die selektive Stimulation der Insulinwirkung im menschlichen Gehirn. Mit diesem Ansatz wurde gezeigt, dass Insulin im Gehirn die periphere Insulinsensitivität verbessert, die endogene Glukoseproduktion unterdrückt und sowohl die periphere Glukoseaufnahme als auch die Insulinsekretion stimuliert. Studien von uns und anderen zeigten deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der Insulinwirkung im Gehirn. Wir haben kürzlich beobachtet, dass der Menstruationszyklus bei jungen, gesunden und schlanken Frauen einen deutlichen Einfluss auf die Insulinsensitivität des Gehirns hat. Darüber hinaus besteht eine enge Beziehung zwischen der Insulinsensitivität des Gehirns, dem Körperfettanteil und der Körperfettverteilung. Die Insulinresistenz im Gehirn, wie sie häufig bei Übergewicht beobachtet wird, ist mit einem ungünstigen Körperfettverteilungsmuster verbunden. Die Insulinsensitivität ist dabei für den Erfolg einer Lebensstilintervention und für die anschließende Entwicklung der Körperfettverteilung über viele Jahre prädiktiv. Im nächsten Schritt soll das therapeutische Potenzial einer Behandlung der Insulinresistenz des Gehirns bewertet werden. Kürzlich konnte unsere Gruppe zeigen, dass die Insulinresistenz des Gehirns prinzipiell ein veränderbarer Zustand ist. Ein detailliertes Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen und der Signale in die Peripherie ist allerdings noch erforderlich. Wir planen orale Glukosetoleranztests zu verwenden, um die dynamischen Abläufe auszulösen, die nach dem Essen direkte Signale in den Organen und zentralnervöse Signale koordinieren. Dies werden wir mit intranasalem Insulin im Vergleich zu Placebo-Spray kombinieren. Mit diesem Ansatz können die wichtigsten postprandialen Regulationswege auf integrative Weise angegangen werden, um zu klären inwieweit die Insulinwirkung des Gehirns zur Orchestrierung postprandialer Signale beiträgt. Im Detail werden der Beitrag des Gehirns zur Regulierung der endogenen Glukoseproduktion, der peripheren Glukoseaufnahme, der Sekretion von Inkretinen und Insulin, sowie die Regulation der Lipolyse untersucht. Der Ruhenergieumsatz und geschlechtsspezifische Unterschiede werden dabei spezifisch untersucht. Die Ergebnisse des geplanten Projektes sollen den Grundstein legen, um die molekularen Mechanismen dieser Regulation weiter aufzuklären. Wichtige regulatorische Wege für den postprandialen Metabolismus werden anschließend bei erkrankten Menschen untersucht, um ihren möglichen Beitrag zur Pathogenese von Diabetes zu klären und die vielversprechendsten Organe für neuartige therapeutische Ansätze zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen