Der Einfluss von Malaria und EBV auf die Dynamik von Keimzentrums-Reaktionen bei der Pathogenese und Evolution des endemischen Burkitt-Lymphoms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Wiebke Hansen; Privatdozent Dr. Marc Seifert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518442780

Eine Koinfektion mit Plasmodium und EBV ist entscheidend bei der Pathogenese des endemischen Burkitt-Lymphoms (eBL), jedoch sind die molekularen und zellulären Veränderungen, die von den einzelnen Erregern verursacht werden, kaum verstanden. Unsere Vorarbeiten deuten darauf hin, dass eine Plasmodium-Infektion die Funktion von follikulären T-Helfer-(Tfh)-Zellen, und dadurch das Keimzentrums (GC)-Milieu stört. EBV bietet infizierten GC-B-Zellklonen durch Expression von Molekülen wie das latent membrane protein 2A (LMP2A) einen direkten Überlebensvorteil, kann aber vermutlich auch indirekt durch eine Entkopplung von GC-B-Zell/Tfh-Zell-Selektionsprozessen wirken. Wir vermuten, dass die Koinfektion ein prämalignes Milieu verursachen kann, bei der sich GC-B-Zell(oligo-)Klone unabhängig von negativen Selektionsprozessen und auch nach Beseitigung der Erreger entwickeln können. Da Plasmodium und EBV jeweils AID-vermittelte Mutagenese unterstützen, vermuten wir weiterhin, dass jeder Erreger die Evolution prämaligner Klone bis hin zur terminalen eBL-Transformation, beeinflusst. Zur Validierung dieses Szenarios werden wir unsere longitudinale Analyse von Tfh-Zellen und GC B-Zellen während der P. yoelii-Infektion oder der SRBC-Immunisierung von WT-Mäusen und LMP2Atg-Mäusen erweitern. LMP2A transgene GC-B-Zellen sollen hierbei die eBL-charakteristische Latenz in Zentrozyten nachahmen. Durch longitudinale BCR/TCR-Repertoiresequenzierungen sollen die Dynamik der klonalen Selektion und des Auswachsens unter den verschiedenen experimentellen Bedingungen aufgeklärt werden, und RNA-Sequenzierung und funktionelle Analysen sollen Ursachen für die gestörten GC-Reaktionen aufdecken. Die wesentliche Rolle von Tfh-Zellen bei der eBL-Pathogenese soll durch ein konditionell induzierbares Tfh-Zell-Knockout-Modell bestätigt werden. Schließlich wollen wir durch induzierte MYC-Überexpression in GC-B-Zellen die eBL-Lymphomagenese fördern und den Einfluss von Plasmodium und/oder EBV (Ko)-Infektion auf die Wachstumsdynamik bestimmen, sowie die Mutationslandschaft sich entwickelnder eBL-Tumoren durch Exom-Sequenzierung in den verschiedenen Mausmodellen bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen