Die funktionelle Rolle von RANTES und seinen Rezeptoren CCR3 und CCR5 bei Allergischem Asthma

• Antragstellerin: Professorin Dr. Susetta Finotto, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517590146

Allergisches Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind. Das Chemokin RANTES ist ein Chemokin, welches mit der Verbesserung von allergischem Asthma und mit einer T Zell-abhängigen Clearance von Infektionen assoziiert ist. Die RANTES Rezeptor-Familie besteht aus den Rezeptoren CCR1, CCR3 und CCR5, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind, welche aus sieben Transmembranschleifen bestehen. Diese Rezeptoren vermitteln physiologische und sensorische Signale und sind zentral in die Funktion einiger Arzneistoffe involviert. Vor kurzem haben wir über eine Hochregulierung des Chemokins RANTES in den Atemwegen von Erwachsenen Patienten mit Asthma berichtet, welche die anhaltende Aktivierung von Epithelzellen in Asthma impliziert. Außerdem haben wir kürzlich in der unveröffentlichten AZCRA Kohorte herausgefunden, dass Asthmatiker mit einer schlechteren Lungenfunktion erhöhte Serumspiegel von Eotaxin, einem zweiten Chemokin mit pro-inflammatorischen Eigenschaften, im Vergleich zu Asthmatikern mit verbessertem Asthma zeigten. Periphäre mononukleäre Zellen von asthmatischen Kindern, aus unterschiedlichen europäischen Kohorten, welche mit Rhinovirus in den Atemwegen infiziert waren, setzten geringere Mengen an RANTES frei. Übereinstimmend, haben wir eine Unterdrückung der RANTES Produktion in in vitro mit Rhinovirus infizierten PBMC Überständen von Vorschulkindern mit und ohne Asthma bestätigt, welche durch die Behandlung mit antiviralen TLR7/8 Agonisten wieder erhöht wurde. Des Weiteren übersetzten wir diese Studien in ein murines Model von Hausstaubmilben induziertem Asthma in Wild Typ, CCR5 und RANTES Knockout Mäusen. Hier zeigen wir eine unvorhergesehene therapeutische Rolle von RANTES im allergischen Asthmamodell, anhand der Orchestrierung eines Überganges von effektor GATA3+ CD4+ T Zellen hin zu immunregulatorischen T Zellen und von entzündlichen Eosinophilen in homöostatische Eosinophile. In dieser Studie möchten wir unsere humanen Daten erweitern und auch die translationalen Studien und pre-klinischen Untersuchungen in RANTES, CCR3 und CCR5 defizienten bzw. Konditionell defizienten Mäusen ausweiten, um ein verbessertes Verständnis von der zellulär und rezeptorvermittelten Rolle von RANTES im Gegenspiel zu dem pro-entzündlichen Eotaxin in Asthma zu erlangen. Diese Studien führen möglicherweise zu einer besseren Behandlung von allergischen Krankheiten, wie Asthma bronchiale.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen