Chemo-enzymatische Synthese strukturell komplexer Sorbicillin-abgeleiteter Naturstoffe und nicht-natürlicher Analoga

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias A. M. Gulder
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517225070

Die Entwicklung der ersten chemo-enzymatischen Synthesen sorbicillinoider Naturstoffe unter Anwendung von SorbC in unserer Gruppe hat über die letzten Jahre hoch regio- und stereoselektive Zugänge zu nahezu allen (hetero-)dimeren und einfachen hybriden Verbindungen dieser Klasse ermöglicht und so einen wichtigen Beitrag zu deren synthetischen Erschließung geleistet. Während diese Syntheserouten im Vergleich zu früheren, rein chemischen Totalsynthesen deutlich schneller und effizienter sind, bleiben dennoch einige Limitationen. So führt die meist nicht vollständige Umsetzung von Sorbicillin zu Sorbicillinol in klassischen Batch-Ansätzen kombiniert mit der in allen Synthesen beobachteten Bildung von unerwünschten dimeren Nebenprodukten nicht nur zur Notwendigkeit zum Teil anspruchsvoller chromatographischer Reinigungen, sondern vor allem zu maximalen Ausbeuten von ca. 30% (± 5%), unabhängig von der konkreten Zielstruktur. Dies war wenig problematisch für alle bislang dargestellten Zielverbindungen, die nach der oxidativen Gewinnung von Sorbicillinol direkt in situ generiert werden. Für ggf. nötige, anschließende mehrstufige Folgeschritte zu noch komplexeren Vertretern ist dies jedoch ebenso problematisch wie für Substanzen, die über eine Reaktion von Sorbicillinol mit hoch funktionalisierten Reaktionspartnern, die nicht einfach in großen Überschüssen eingesetzt werden können, gebildet werden. Dies gilt insbesondere für die Darstellung größerer Substanzmengen für die eingehende biologische Charakterisierung sowie zur Derivatisierung der Verbindungen, z. B. zur Optimierung biologischer Aktivitäten oder zur Installation molekularer Sonden für die Aufklärung von Wirkmechanismen. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes wollen wir dieses Problem gezielt lösen, die entwickelte Methodik zur Etablierung erster stereoselektiver Totalsynthesen komplexer Sorbicillinoide anwenden und so die Grundlage legen für umfangreiche biomedizinische und mechanistische Folgeuntersuchungen. Im Einzelnen planen wir die: • Immobilisierung von SorbC und kontinuierliche Durchführung der oxidativen Dearomatisierung in Flow-Reaktoren mit anschließender hoch selektiver Produktbildung durch geeignete Reaktionsführung • Ausarbeitung erster stereoselektiver Synthesen hybrider Sorbicillinoide aus Diels-Alder-Cycloadditionsreaktionen mit komplexen Dienophilen oder mit mehrstufiger Folgechemie • Entwicklung erster stereoselektiver Totalsynthesen hybrider Sorbicillinoide aus Michael-Additions-Reaktionen mit mehrstufiger Folgechemie • vorbereitende Arbeiten zur Aufklärung von Wirkmechanismen, zunächst exemplarisch am Beispiel des antibiotischen Rezishanons A

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen