B-Zell-intrinsische RANK-Signalgebung in der Pathogenese des multiplen Myeloms

• Antragstellerin: Dr. Maike Buchner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516923543

Der Oberflächenrezeptor RANK (Receptor activator of nuclear factor-kappa B) und sein Ligand, RANKL, spielen bei der Pathogenese verschiedener malignen B-Zell-Erkrankungen eine Rolle, darunter die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und das Multiple Myelom (MM). Die bisherige Forschung zu RANK/RANKL beim MM konzentrierte sich weitgehend auf deren Rolle bei der Bildung der MM Knochenmarksnische und der Aktivierung von Osteoklasten, was für das Fortschreiten der Krankheit wichtig ist. Eine Anti-RANKL-Behandlung reduziert jedoch auch die Progression des MMs in präklinischen Modellen, und eine Rolle von RANK-Expression auf B-Zellen bei der Pathogenese des MM ist noch nicht hinreichend untersucht. Wir haben vorläufige Daten, die zeigen, dass die konstitutive Aktivierung der RANK-Signalübertragung zusammen mit TCL1-Expression in B-Zellen eine MM-ähnliche Erkrankung bei Mäusen auslöst, die mehrere klinische Merkmale der menschlichen MM Erkrankung aufweist. Auf der Grundlage dieser Daten planen wir nun, die Rolle der B-Zell intrinsischen RANK-Signalübertragung bei der Entwicklung und dem Fortschreiten vom MM bei Mäusen und beim Menschen zu untersuchen. In Aim 1 dieses Projekts werden wir die durch TCL1- und RANK-Aktivierung induzierten Signalveränderungen in B-Zellen identifizieren und die Auswirkungen der TCL1- und RANK-Aktivierung auf die Entwicklung und Differenzierung von B-Zellen in vitro und vivo analysieren. In Aim 2 werden wir die Pathogenese des MM anhand unseres neuen MM Mausmodells untersuchen, indem wir die Transkriptionsveränderungen in Plasmazellen und der Knochenmikroumgebung von TCL1-RANK-Mäusen während der malignen Transformation analysieren. Darüber hinaus werden wir feststellen, inwieweit unser TCL1-RANK-Myelom als präklinisches Modell für die Erprobung neuer Behandlungen in einem immunkompetenten Umfeld dienen kann. Schließlich werden wir in Aim 3 dieses Projekts die Auswirkungen der Blockierung des RANK/RANKL-Signalwegs bei MM untersuchen und mittels CRISPR/Cas9- und Inhibitor Screens potenzielle Schwachstellen identifizieren, die in MM-Zellen mit RANK-Defizienz und/oder RANKL-Entzug auftreten. Wir planen folglich unser neuartiges TCL1-RANK-getriebenes Myelom-Mausmodell einzusetzen, um die molekularen Mechanismen zu erforschen, durch die TCL1- und RANK-Signale bei der Pathogenese des Myeloms zusammenwirken. Wir wollen feststellen, ob die B-Zell-intrinsische RANK-Signalisierung das Verhalten menschlicher MM-Zellen beeinflusst, und bewerten, ob die Behandlung mit dem Anti-RANKL-Antikörper Denosumab, der derzeit zur Verhinderung der Knochenresorption bei Myelompatienten mit Knochenerkrankung eingesetzt wird, Myelomzellen für andere Behandlungsmodalitäten anfällig macht, um mögliche Kombinationsbehandlungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen