Morphomolekulare Charakterisierung von NET G3 bei der metastatischen Progression

• Antragstellerin: Dr. Atsuko Kasajima
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516741100

Neuroendokriner Tumor (NET) G3 ist eine hochgradig proliferative Tumorgruppe mit einem Ki67-Index von >20 % definiert. Wir haben in verschiedenen Organen bei 1513 NEN-Fällen analysiert und stellten fest, dass NET G3 mit unterschiedlicher Häufigkeit in den verschiedenen Organen auftreten, wobei das Pankreas mit 42 % der Fälle an erster Stelle steht, gefolgt von Magen und Ileum. Extrem selten betroffen sind Ösophagus, Duodenum, Jejunum, Appendix, Kolon und Rektum. Ein NET G3 exprimiert in mehr als 90 % der Fälle weder p53 noch Rb1 und unterscheidet sich damit in seiner Molekularbiologie deutlich vom neuroendokrinen Karzinom (NEC), obwohl er prognostisch ähnlich einzuschätzen ist. In einem nächsten Schritt untersuchen wir derzeit den klinischen Verlauf der NET G3 und haben erkannt, dass die meisten NET G3 bei der ersten Diagnose synchrone Lebermetastasen aufweisen („de-novo“ NET G3) und sich nur selten aus NET G1/G2 entwickeln („transit“ NET G3). Bei einigen dieser NET wurden im zeitlichen Verlauf p53-Mutationen festgestellt. Von den 70 NET G3 mit Progressionsdaten wurden 54 (77 %) als „de-novo“ und 16 (23 %) als "transit" NET G3 identifiziert. Die Differenz zwischen den Ki67-Indizes in einem fortschreitenden NET G3 (Delta-Ki67-Wert) ist höher bei den "transit" NETs G3 als bei den „de-novo“ NET G3. Die höchsten Delta-Ki67-Wert fanden sich bei drei pankreatischen und einem rectalen NET G3, die alle in der Lebermetastasen eine starke Überexpression von p53 erkennen ließen, was auf eine Mutation im TP53 Gen hinweist. Auf der Grundlage dieser ersten Daten stellen wir die Hypothese auf, dass eine aggressive metastatische Progression von NET G3 vornehmlich mit p53-Mutationen im Tumorgewebe einhergehen. Die Faktoren, die an der allmählichen oder rapiden Progression von NET G1/G2 zu NET G3 beteiligt sind, sowie der Mechanismus der De-novo-Entwicklung von NET G3 sind ungeklärt und sind Gegenstand der Forschung. Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprojekts ist, die NET G3, welche sich in der metastatischen Progression zu befinden, morphomolekular zu charakterisieren. Die spezifischen Ziele sind; 1) Klärung des Ursprungs und des Metastasierungsverlaufes von NET G3. 2) Charakterisierung molekularer Veränderungen des NET G3 während der metastatische Progression. 3) Morphomolekulare Vergleich der rapid-progressiven mit den langsam-progressiven NET G3.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen