Translationale Kontrolle der Genexpression in Candida albicans: Die Rolle von RNA- Helikasen in der Regulation von Pathogenitätsmechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Joachim Morschhäuser
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515862017

Der Hefepilz Candida albicans ist Teil der normalen Mikroflora gesunder Menschen, kann jedoch auch pathogen werden und insbesondere bei einer Abwehrschwäche sowohl oberflächliche Infektionen der Haut und Schleimhäute als auch lebensbedrohliche systemische Infektionen verursachen. Die Fähigkeit von C. albicans, viele verschiedene Körperregionen zu kolonisieren und infizieren, erfordert eine erfolgreiche Anpassung an die unterschiedlichen Umgebungsbedingungen und entsprechende Veränderungen in der Genexpression. Intensive Forschungsarbeiten in den vergangenen Jahrzehnten haben detaillierte Einblicke in die Mechanismen der transkriptionellen Genregulation in C. albicans ermöglicht. Viele Signaltransduktionswege und Transkriptionsfaktoren, die metabolische Anpassungen, den Wechsel zwischen Hefe- und Hyphenwachstum und die Reaktion des Pilzes auf antimykotische Medikamente steuern, konnten identifiziert und die damit einhergehenden genomweiten Veränderungen in den Transkriptmengen regulierter Gene bestimmt werden. Genregulation findet jedoch auch auf posttranskriptioneller Ebene statt, und erstaunlich wenig ist über die translationale Kontrolle der Genexpression in C. albicans bekannt. In diesem Deutsch-Indischen Kooperationsprojekt sollen modernste molekularbiologische Methoden sowie die komplementäre Expertise der beteiligten Partner genutzt werden, um die translationale Regulation der Genexpression in C. albicans auf genomweiter Ebene zu erforschen und die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Wir wollen herausfinden, welche der Gene, die die metabolische Anpassung an verfügbare Nährstoffe, die Induktion des invasiven Hyphenwachstums und die Entwicklung von Antimykotikaresistenzen ermöglichen, translational reguliert werden. Wir werden bestimmen, welche strukturellen Eigenschaften von mRNAs der translationalen Kontrolle zugrunde liegen und die Rolle der “Dead-box“ RNA-Helikasen eIF4A (eukaryotic initiation factor 4A) und Ded1, die in C. albicans noch nicht funktionell charakterisiert wurden, untersuchen. Durch die Herstellung von Mutanten, in denen die Gene für diese RNA-Helikasen deletiert sind, werden wir die Auswirkung ihrer Inaktivierung auf den Phänotyp der Zellen prüfen und die Rolle der beiden Helikasen in der globalen Translationskontrolle und der Translationseffizienz spezifischer Gene, die zentrale Funktionen beim Hyphenwachstum, der metabolischen Anpassung und der Medikamentenresistenz haben, definieren. Die Ergebnisse dieser Studien werden unser Verständnis darüber, wie einer der medizinisch bedeutsamsten Pilze sich an seinen menschlichen Wirt anpasst und pathogen werden kann, erheblich erweitern. Darüber hinaus werden sie zeigen, inwieweit die Mechanismen der Translationskontrolle in Eukaryonten konserviert sind oder variabel sein können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Indien
• ausländ. Mitantragstellerin: Dr. Neelam Sen