Ubiquiline in der DNA Reparatur und Neurodegeneration

• Antragsteller: Dr. Ron Jachimowicz
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118

Genotoxischer Stress aktiviert die DNA-Schadensantwort (DDR), die zur DNA-Reparatur über verschiedene Wege führt, darunter die homologe Rekombination (HR) und das nicht-homologe End-joining (NHEJ). Uns gelang zuvor der Nachweis von UBQLN4 Mutationen in einem neuen Genominstabilitätssyndrom und wir konnten mechanistisch die Funktion von UBQLN4 als negativen Regulator der HR identifizieren. UBQLN4 ist Teil der Ubiquilin-Familie, die 4 Mitglieder umfasst (UBQLN1-4). Ubiquiline sind Shuttle-Faktoren, die den proteasomalen Abbau vermitteln. Kürzlich konnten wir zusätzlich ein weiteren neues Genominstabilitätssyndrom mit Mutationen in UBQLN1 identifizieren. Die betroffenen Individuen weisen klinische Zeichen von Genominstabilität, einschließlich einer ausgeprägten Neurodegeneration, ähnlich wie wir sie bei unseren UBQLN4-Syndrom-Patienten beobachtet haben, auf. Im Gegensatz zum Hefe-Ortholog Dsk2 hat UBQLN1 eine zusätzliche Funktion beim Autophagie-vermittelten Abbau, was darauf hindeutet, dass diese zusätzliche Rolle von UBQLN1 während der Expansion der Ubiquilin-Familie in höheren Eukaryonten erworben wurde. In diesem Antrag wollen wir in enger Zusammenarbeit mit den Antragstellern dieser FOR die Ursachen und Folgen einer deregulierten DNA-Reparatur erforschen, um wichtige klinische Phänotypen zu erklären, die wir in unseren Genominstabilitätssyndrom-Patienten beobachten. Die hier gewonnenen Erkenntnisse werden als Blaupause für das Verständnis der Wechselbeziehung zwischen DDR, Proteinhomöostase und Neurodegeneration dienen. In Ziel 1 werden wir systematisch zusammen mit P4 (Hoppe) die funktionellen Überschneidungen und Unterschiede zwischen den Mitgliedern der Ubiquilin-Familie in der DDR und für die Proteinhomöostase in vitro und in vivo untersuchen. In Ziel 2 werden wir die deutlich ausgeprägte Neurodegeneration der UBQLN1- und UBQLN4-Syndrom-Patienten beleuchten. Wir haben dazu konditionale Ubqln1- und Ubqln4-Knockout-Maus-Allele erzeugt, die wir nutzen werden, um den Zusammenhang zwischen Neurodegeneration und dysfunktionaler DNA-Reparatur zusammen mit P1 (Hänsel-Hertsch) in vivo darzustellen und dies zusammen mit P3 (Wang/Schumacher) im C. elegans Model zu validieren. Mit diesen Modellen werden wir über ein präklinisches Werkzeug verfügen, das es uns ermöglicht, therapeutische Optionen für Neurodegeneration auf der Grundlage von DDR- und Proteinhomöostase-Defiziten zu erforschen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5504: Physiologische Ursachen und Konsequenzen der Genominstabilität