Die Rolle des Angiotensin-Signallings bei der peritumoralen Desmoplasie und der lymphatischen Metastasierung: Implikationen für neue Therapieansätze.

• Antragsteller: Dr. Benjamin Wolf
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Anatomie und Physiologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515493305

Ziel des hier beschriebenen Forschungsprojektes ist es, ein besseres Verständnis für die Rolle der desmoplastischen, peritumoralen Stromareaktion bei der lokalen und regionalen Tumorausbreitung solider Tumoren zu gewinnen. Aktuelle Daten aus unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass das peritumorale Stroma-Remodeling in Form einer Desmoplasie mit einem aggressiveren Tumorphänotyp und einem geringeren Überleben bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs assoziiert ist. Darüber hinaus ist die Rolle der Desmoplasie bei gynäkologischen Krebserkrankungen jedoch bisher nicht eingehend untersucht. Neben bereits laufenden, retrospektiven Untersuchungen zu diesem Thema an unserer Klinik, möchte ich im Rahmen des hier vorgestellten Projektes neue Erkenntnisse zu den Mechanismen der Desmoplasie gewinnen. Da es derzeit kein etabliertes, nicht-menschliches Gebärmutterhalskrebsmodell gibt, werde ich die geplanten Experimente in einem Pankreaskarzinom-Mausmodell durchführen. Das Pankreaskarzinom weist ein hohes Maß an Desmoplasie auf und metastasiert ähnlich wie das Zervixkarzinom in regionale Lymphknoten. Prof. Rakesh Jain (mein Gastgeber für das geplante Forschungsprojekt) und seine Gruppe haben bereits gezeigt, dass krebsassoziierte Fibroblasten die Entwicklung von Desmoplasie steuern, und dass sie durch Angiotensin-Signalling beeinflusst werden. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass mittels Blockade des Angiotensin-Signalweges durch Losartan eine deutliche Reduktion der peritumoralen Desmoplasie erreicht, und das Ansprechen der Tumoren auf verschiedene Therapien signifikant verbessert werden können. Basierend auf diesen Erkenntnissen wird das Forschungsprojekt von den folgenden zwei Hypothesen geleitet: 1. Der Angiotensin-Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung der peritumoralen Desmoplasie. Dies geschieht durch die Reprogrammierung von tumorassoziierten Fibroblasten. 2. Der Angiotensin-Signalweg beeinflusst direkt die peritumorale Invasion von Lymphgefäßen und regionalen Lymphknoten und trägt somit zur Lymphknotenmetastasierung bei. Im Tiermodell werde ich konkret untersuchen, welche Tumor- und Stromazellen über den Angiotensin-Signalweg gesteuert werden. Daneben werde ich erstmals einen Fokus auf die lokalen Lymphgefäße und die regionalen Lymphknoten legen und erforschen, wie sich eine Blockade des Angiotensin-Signalweges auf das regionale Metastasierungsrisiko auswirkt. Die Ergebnisse des vorgeschlagenen Forschungsprojekts werden zu einem besseren Verständnis des Tumormicroenvironments bei desmoplastischen Tumorerkrankungen führen. Da das Tumorstroma bei der malignen Progression eine wichtige Rolle spielt, sollte die Entwicklung von Therapien, die zusätzlich zu Krebszellen auf das Tumorstroma abzielen, über die derzeit zugelassenen Wirkstoffe hinaus fortgesetzt werden. Mittelfristig sollen die hier für das Pankreaskarzinom gewonnen Ergebnisse auf gynäkologische Krebserkrankungen übertragen werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Rakesh K. Jain, Ph.D.