Typ III Interferon-vermittelte Effektorfunktionen von adaptiven NK-Zellen im Rahmen der Kontrolle von HCMV-Infektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Markus G. Uhrberg
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514891263

Natürliche Killer (NK)-Zellen sind Teil der frühen Immunantwort gegen akute virale Infektionen. Vor kurzem konnte ein neuer Typ von virusspezifischen NK-Zellen identifiziert werden, welcher im Rahmen einer akuten Infektion mit dem Zytomegalievirus (CMV) expandiert und ein effizienter Mediator der Antikörper-vermittelten zellulären Zytotoxizität (ADCC) ist. Im Gegensatz zu konventionellen NK-Zellen können adaptive NK-Zellen für viele Jahre im Körper persistieren. Dadurch haben sie das Potential, einen lang-anhaltenden Schutz gegen eine CMV-Reinfektion oder -Reaktivierung aus der Latenz zu gewährleisten. Ein Kennzeichen dieser adaptiven oder sogenannten „Gedächtnis“-NK-Zellen ist die Expression des stimulatorischen Rezeptors NKG2C, der an das humane Leukozyten Antigen E (HLA-E) bindet. Neben der gut untersuchten HLA-E/NKG2C-Achse ist es zurzeit unklar, welche anderen Faktoren die Aktivierung von adaptiven NK-Zellen während einer CMV- oder anderen Virusinfektion bewirken. In diesem Zusammenhang haben wir vorläufige Daten generiert, die zeigen, dass adaptive NK-Zellen spezifisch durch Typ III Interferone, i.e. IFN lambda (IFNl) 1-4 stimuliert werden, da sie im Gegensatz zu konventionellen NK-Zellen den entsprechenden IFNl Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche tragen. Lambda-Interferone sind eine relativ neue Klasse von IFNs mit Homologie zu den klassischen Typ I IFNs (IFNalpha/beta), die aber sehr spezifische Immunantworten vermitteln, z.B. gegen virus-infizierte epitheliale Zellen. Das Ansprechen von adaptiven NK-Zellen auf IFNl ist besonders relevant im Hinblick auf die gut beschriebene verringerte Sensitivität adaptiver NK-Zellen gegenüber IL-12 und IL-18, welche für die Aktivierung konventioneller NK-Zellen eine Schlüsselrolle spielen. Unsere bisherigen RNA-Seq Analysen weisen darauf hin, dass IFNl ein hochspezifisches antivirales Transkriptionsprogramm in den adaptiven NK-Zellen auslöst. In dem beantragten Projekt möchten wir eine gründliche Charakterisierung der Effektorprogramme durchführen, die durch Stimulation mit IFNl in adaptiven NK-Zellen ausgelöst werden. Wir möchten untersuchen, wie IFNl die Aktivierung von adaptiven NK-Zellen über die HLA-E/NKG2C-Achse moduliert und setzen hierfür TAP-defiziente HLA-E Transfektanten ein, welche eine Feinregulierung der HLA-E Expression durch Beladung mit definierten Peptiden erlaubt. Wir möchten auf transkriptioneller, proteomischer und epigenetischer Ebene charakterisieren, welche globalen Veränderungen IFNl in adaptiven NK-Zellen induziert. Weiterhin möchten wir ein von uns etabliertes in vitro Infektionsmodell, bei dem humane mesenchymale Stammzellen mit HCMV infiziert werden, nutzen, um den Einfluss von IFNl auf die NK-Zellentwicklung zu untersuchen. Schließlich wollen wir im Rahmen einer Kooperation mit der Kinderklinik untersuchen, ob adaptive NK-Zellen eine protektive Rolle im Rahmen der HCMV-Reaktivierung während der Chemotherapie bzw. nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen