Die Rolle von Plättchenfaktor4, Antikörpern und Thrombozyten bei unerwünschten Reaktionen nach Impfung gegen SARS-CoV-2 und bei anderen thrombotischen Komplikationen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Andreas Greinacher; Dr. Linda Schönborn; Professor Dr. Thomas Thiele
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514598754

Die Impfung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) mit adenoviralen vektorbasierten Impfstoffen kann ungewöhnliche Thrombosen in Kombination mit einer Thrombozytopenie verursachen, die 5 bis 20 Tage nach der Impfung beginnen. Diese impfstoffinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT) ist mit hochtitrigen Immunglobulin G (IgG)-Antikörpern verbunden, die gegen das Thrombozyten-Chemokin Thrombozytenfaktor 4 (PF4) gerichtet sind. An PF4 gebundenes Anti-PF4-IgG aktiviert Blutplättchen über Blutplättchen-FcγIIa-Rezeptoren. VITT weist enge Ähnlichkeiten mit der heparininduzierten Autoimmunthrombozytopenie auf, einem wichtigen Forschungsschwerpunkt unserer Gruppe. Erst kürzlich haben wir mehrere Patienten mit rezidivierenden Thrombosen unbekannter Ursache identifiziert, die unabhängig von einer Covid-19-Impfung die gleichen Antikörper aufweisen. Unser Ziel ist es, die pathologische Immunantwort gegen PF4, die VITT verursacht, anzugehen, indem wir das zeitliche Profil der Antikörperantwort bei VITT-Patienten charakterisieren. Anti-PF4-IgG von VITT-Patienten werden auf ihre IgG-Subklasse, Klonalität und Glykosylierungsstatus analysiert. Es ist wahrscheinlich, dass die Immunantwort gegen PF4 durch die adenovirale Komponente des Impfstoffs ausgelöst wird. Daher werden Bindungspartner für PF4 in vektorbasierten Impfstoffen, vollständigen Vektorviren und anderen Virusspezies identifiziert und verglichen. Unsere vorläufigen Daten weisen stark darauf hin, dass Anti-PF4-Antikörper, die an dasselbe Epitop auf PF4 wie bei VITT binden, die Ursache für schwere wiederkehrende Thrombosen sind. Wir generieren einen Assay, der die Unterscheidung zwischen HIT-ähnlichen und VITT-ähnlichen Antikörpern erleichtert. Wir werden die Interaktion von adenoviralen Vektoren mit Megakaryozyten in Zellkultur weiter analysieren und zielen darauf ab, den zugrunde liegenden Mechanismus von Thrombose und Thrombozytopenie zu enträtseln, die 5-20 Tage nach der Impfung mit mRNA SARS-CoV2-Impfstoffen auftreten. Die Charakterisierung der Anti-PF4-IgG-vermittelten Mechanismen der Immunthrombose bei VITT wird den Grundstein für neue Behandlungskonzepte von Patienten mit VITT bilden, kann aber auch dazu beitragen die Mechanismen der Immunthrombose bei Patienten mit Covid 19 aufzuklären, bei denen eine IgG-vermittelte Thrombozytenaktivierung ähnlich beobachtet wird. Schließlich wollen wir ein VITT-spezifisches Mausmodell etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen