Molekulare Grundlagen des CDG-Syndroms
Final Report Abstract
Der im Antrag genannte Punkt "Herstellung und Analyse von Mausmutanten für CDG-Ia" konnte erfolgreich abgeschlossen werden. Entgegen unseren Erwartungen zeigte sich sowohl bei den compound-heterozygoten F119L / Pmm2-Total Knockout-Mäusen als auch bei den compound-heterozygoten F119L / R141H-Mäusen eine embryonale Letalität, wohingegen homozygote F119L-Tiere zwar über eine reduzierte Pmm2-Aktivität verfügten, ansonsten aber keinen detektierbaren Phänotyp aufwiesen. Bei der Entwicklung von Therapieansätzen wurden die beiden ursprünglich geplanten adenoviralen Versuchsansätze fallengelassen und stattdessen erfolgreich ein TAT-Pmm2-System generiert sowie Mannose-1-Phosphat-Derivate hergestellt, die den CDG-Ia-Erkrankungsphänotyp in allen Körperzellen korrigeren könnten. Die Herstellung und Analyse von Pmm1/Pmm2-doppeldefizienten Mäusen konnte nicht bearbeitet werden. Dies lag vor allem an der erheblichen zeitlichen Verzögerung, die bei der Generierung bis zum Erhalt der homozygoten F119L-Mäuse auf einem sauberen genetischen Hintergrund aufgetreten ist. Weiterhin hat die biochemische sowie histologische Charakterisierung der F119L-Mäuse sehr viel Zeit in Anspruch genommen. Gerade im Hinblick auf eine Erprobung unserer therapeutischen Ansätze wäre ein lebensfähiges Mausmodell mit einem CDG-Ia-ähnlichen Phänotyp von großer Bedeutung. Die Generierung einer Pmm1/Pmm2-doppeldefizienten Mauslinie soll daher unbedingt durchgeführt werden.
Publications
- 2006. Targeted disruption of the mouse Phosphomannomutase 2 gene causes early embryonic lethality. Mol Cell Biol. 26:5615-20
Thiel C., Lübke T., Matthijs G., von Figura K. and Körner, C
- The normal phenotype of Pmm1-deficient mice suggests that Pmm1 is not essential for normal mouse development. Mol Cell Biol. 2006;26:5621-35
Cromphout K, Vleugels W, Heykants L, Schollen E, Keldermans L, Sciot R, D'Hooge R, De Deyn PP, von Figura K, Hartmann D, Körner C, Matthijs G
