Identifizierung und biosynthetische Untersuchungen von NAD-abgeleiteten Naturstoffen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Lena Barra
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513519240

Naturstoffe und ihre Derivate haben große Bedeutung als Leitstrukturen für die Arzneistoffentwicklung und werden durch charakteristische Biosyntheseenzyme gebildet, die aus spezifischen Primärmetaboliten die Naturstoffgrundgerüste aufbauen. Mitglieder der klassischen Naturstofffamilien, wie die Terpene, Polyketide und nicht-ribosomalen Peptide, werden beispielsweise aus Oligoprenyldiphosphaten, aktivierten C2-Einheiten wie Malonyl-CoA oder Aminosäuren gebildet. Abseits der klassischen Naturstofffamilien wurde kürzlich gezeigt, dass der zentrale Elektronenüberträger Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) in sekundärmetabolischen Stoffwechselwegen als Baustein für die Biosynthese strukturell einzigartiger Isoleucyl-tRNA-Synthetase-Inhibitoren fungiert. Bioinformatische Analysen deuten hierbei daraufhin, dass diverse bisher unbekannte NAD-nutzende Naturstoffbiosynthesewege in der Natur kodiert sind. Das Forschungsprojekt hat die Identifizierung und biosynthetische Untersuchung von neuen NAD-abgeleiteten Naturstoffen zum Ziel. Um dies zu ermöglichen, soll eine Isotopen-geleitete Metabolomanalyse-Methode entwickelt werden. Hierzu sollen 13C-markierte, biosynthetische Vorläufer synthetisiert, und für Fütterungsexperimente eingesetzt werden, um die selektive Markierung NAD-abgeleiteter Metabolite zu ermöglichen. In einem komplementären Ansatz, soll des Weiteren eine heterologe Expressionsplattform entwickelt werden, um die Produktidentifizierung von unter Laborbedingungen nicht-transkribierten Genclustern möglich zu machen. Neu identifizierte Naturstoffe sollen anschließend isoliert und auf ihre strukturellen, sowie biologischen Eigenschaften hin untersucht werden, wobei basierend auf der Resistenzgen-Hypothese ein besonderes Augenmerk auf antibiotische Aktivität gelegt wird (Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Inhibitoren). Der zweite Schwerpunkt des Projekts stellt die biosynthetische Untersuchung eines ausgewählten Genclusters, mit Fokus auf die Charakterisierung der beteiligten PLP-abhängigen Enzymen, dar. Das Forschungsprojekt soll somit einen Beitrag zu der Erforschung von neuartigen NAD-abgeleiteten sekundärmetabolischen Stoffwechselwegen leisten und potentiell zu der Entdeckung neuer Antiinfektiva sowie der an ihrer Biosynthese beteiligten Enzyme führen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen