Hämoglobin-Mikropartikel als kombinierter Wirkstoff-/Sauerstoffträger mit langer Zirkulationsdauer - Mechanismen der Elimination von Hämoglobin-Mikropartikeln als kombinierte Wirkstoff- / Sauerstoffträger aus der Zirkulation

• Antragsteller: Professor Dr. Hans Bäumler
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512448250

Hämoglobin-basierte Sauerstoffträger (HBOCs) als artifizieller Sauerstofftransporter bzw. Sauerstofftherapeutikum für die medizinischen Anwendungen sind bereits seit Jahrzehnten Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Aktuell ist in der EU und den USA kein artifizieller Sauerstoffträger zugelassen. Eine vielversprechende Strategie der HBOC-Entwicklung ist die Herstellung von Hämoglobin-Mikropartikeln (HbMP) unter Verwendung der CCD-Technik (Coprecipitation-Crosslinking-Dissolution). Bei Auswahl geeigneter Salzlösung entstehen HbMP im Größenbereich von 3 μm oder 700 nm, in die bis zu 100% der in Lösung befindlichen Hb-Moleküle eingeschlossen werden. Derartige HbMP haben eine hohe Sauerstoffaffinität (p50 < 15 mmHg) und können Sauerstoff gezielt im mangelversorgten Gewebe abgeben. Es konnte gezeigt werden, dass weder ein NO-Scavenging noch eine Vasokonstriktion bei der Verwendung derartigen HbMP nachweisbar ist. HbMP haben viele funktionale Gruppen als mögliche Bindungsstellen für verschiedene Wirkstoffe. Auch während des CCD-Prozesses können viele Makromolekül-basierte Wirkstoffe co-verkapselt werden. Somit besitzen HbMP ein sehr hohes Potential als innovativer kombinierte Wirkstoff- / Sauerstoffträger (Drug-Oxygen-Carriers, DOCs) z. B. in der Tumortherapie. Alle bisherig entwickelte HBOCs haben im Vergleich zu Erythrozyten deutlich kürzere Halbwertszeiten. Obwohl bei den neuen HbMP / DOCs nur eine geringe Phagozytoserate in vitro nachgewiesen wurde, werden sie in vivo rasch eliminiert. Der oder die Mechanismen, die zur schnellen Eliminierung der Partikel aus der Zirkulation führen, konnte jedoch bisher nicht aufgeklärt werden. Das Hauptziel des Projektes ist deshalb die Aufklärung der Eliminierungsmechanismen der auf den HbMP basierenden DOCs. Die Hypothesen, dass die DOCs durch Monozyten/Makrophagen mittels Bindungen mit Haptoglobin, Hämopexin bzw. Akutephaseproteinen spezifisch oder mittels bisher nicht eindeutig definierter Rezeptoren /-cluster auf deren Oberfläche unspezifisch erkannt und eliminiert werden, sollen geprüft werden. Dabei sollen die Wechselwirkungen zwischen DOCs und dem mononuklearen Phagozytensystem, vor allem Makrophagen, in vitro untersucht werden. Als Modellsystem dienen Monozyten, Kupfferzellen sowie Cokulturen von Kupfferzellen und Hepatozyten. Ausgehend von diesen Erkenntnissen sollen die HbMP/DOCs mittels geeigneter Blockpolymere „stealth“ modifiziert werden. um die Phagozytose der HbMP/DOCs durch die Leukozyten und Makrophagen zu reduzieren. Die Sauerstofftransportfunktion der DOCs soll während der Modifikation nicht beeinträchtigt werden. In Abhängigkeit von den Ergebnissen hinsichtlich der Aufklärung der Eliminierungsmechanismen und „Stealth“-Modifikation der DOCs sollen außerhalb des Projekts mit unseren wissenschaftlichen Kooperationspartnern weitere ex vivo oder in vivo Studien als Proof of Concept Studien geplant werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen