Untersuchungen zur Funktion von LTD4 in angeborenen und adaptiven Immunreaktionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Untersuchungen von 5-Lipoxygenase "Knock-Out" (5-LO KO) Mäusen zeigten, dass die 5- LO Kaskade an der Regulation der angeborenen und der adaptiven Immunantwort beteiligt ist. Die molekularen Mechanismen der Leukotrien(LT)-Funktion blieben ebenso wie die Zielzellen unbekannt. Wir und andere erarbeiteten Hinweise für die Hypothese, dass die 5-LO Kaskade in die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen eingreift. Untersuchungen zur Expression der Konstituenten des 5-LO Stoffwechselwegs zeigten, dass Makrophagen, dendritische Zellen (DZ) und B Lymphozyten differentiell 5-LO und prädominant den cysLTl-R exprimieren. Diese Beobachtungen deuten auf eine autokrine Aktivität von LT hin. Mit Hilfe von Microarrayanalysen einer LTÜ4 stimulierten humanen Monozytenzelllinie (MonoMac-6, MM6), die präferentiell den cysLTl-R exprimiert, konnten wir zeigen, dass LTÜ4 ein komplexes Genexpressionsprofil induziert. Zu diesen Genen gehörten u. a. Chemokine (Mipla) und Metalloproteinasen (AD AMTS l), die ebenfalls mit der Pathogenes von kardiovaskulären Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cao RY, Adams MA, Habenicht AJ, Funk CD. Angiotensin Il-induced abdominal aortic aneurysm occurs independently of the 5-lipoxygenase pathway in apolipoprotein E-deficient mice. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007 Aug;84(l-2):34-42. Epub 2007 Mar 24.
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Doepping S, Funk CD, Habenicht AJ, Spanbroek R. Selective 5-lipoxygenase expression in Langerhans cells and impaired dendritic cell migration in 5-LO-deficient mice reveal leukotriene action in skin. J Invest Dermatol. 2007 Jul; 127(7): 1692-700. Epub 2007 Mar 29.
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Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ, Jakubzick C, Spanbroek R, Llodra J, Garin A, Liu J, Mack M, van Rooijen N. Lira SA, Habenicht AJ, Randolph GJ. Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques, J Clin Invest. 2007 Jan;l 17(1): 185- 94.
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Uzonyi B, Lötzer K, Jahn S, Kramer C, Hildner M, Bretschneider E, Radke D, Beer M, Vollandt R, Evans JF, Funk CD, Habenicht AJ. Cysteinyl leukotriene 2 receptor and protease-activated receptor l activate strongly correlated early genes in human endothelial cells. Proc Natl Acad Sei USA. 2006 Apr 18;103(16):6326-31. Epub2006 Apr 10.
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Zhao L, Moos MP, Gräbner R, Pedrono F, Fan J, Kaiser B, John N, Schmidt S, Spanbroek R, Lötzer K, Huang L, Cui J, Rader DJ, Evans JF, Habenicht AJ, Funk CD. The 5-lipoxygenase pathway promotes pathogenesis of hyper Hpidemia-dependent aortic aneurysm. Nat Med. 2004 Sep;10(9);966-73. Epub 2004 Aug 22.
