Alternative Signalwege zu CGRP in der Entstehung von Migräneattacken

• Antragstellerin: Dr. Bianca Raffaelli
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511904807

Migräne ist eine häufige und beeinträchtigende neurologische Erkrankung mit einer komplexen Pathophysiologie. Das Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptid (CGRP) spielt dabei eine entscheidende Rolle. Während einer Migräneattacke wird CGRP aus trigeminalen Afferenzen freigesetzt und löst eine inflammatorische Reaktion aus. In den letzten Jahren haben sich monoklonale Antikörper gegen den CGRP-Signalweg als wirksam in der Migräneprophylaxe erwiesen. Allerdings sprechen nicht alle Patient*innen auf eine CGRP-gerichtete Behandlung an. Ca. 20% der behandelten Patient*innen zeigen keine Änderung ihrer Migränefrequenz und selbst bei guter Wirksamkeit treten weiterhin häufige Migräneattacken auf. In Migräneprovokationsstudien wurde gezeigt, dass nur zwei Drittel der Patient*innen nach intravenöser Verabreichung von CGRP eine Migräneattacke entwickeln. Dies deutet darauf hin, dass andere molekulare Signalwege neben CGRP an der Entstehung von Migräneattacken beteiligt sind. Ein aktuelles pathophysiologisches Modell sieht die Öffnung von Adenosintriphosphat-sensitiven Kaliumkanälen (KATP) als letzten Schritt der intrazellulären Signalkaskade der Migräne vor. Tatsächlich löste der KATP-Kanal-Öffner Levcromakalim bei allen untersuchten Patient*innen eine Migräneattacke aus. Verschiede inflammatorische Neuropeptide können durch Bindung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zur Öffnung von KATP-Kanälen führen. Dazu gehören, neben CGRP, das Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP-38) und andere Mitglieder der Calcitonin-Familie wie Adrenomedullin und Amylin.Ziel des Projektes ist, diese weiteren nozizeptiven Signalwege bei der Entstehung von Migräneattacken zu untersuchen. Um die Aktivierung des CGRP-Signalwegs zu verhindern, wird der CGRP-Rezeptor durch den monoklonalen Antikörper Erenumab blockiert. Das Projekt umfasst zwei Teilprojekte. Das erste Teilprojekt ist eine placebokontrollierte Provokationsstudie mit Levcromakalim in Patient*innen unter Erenumabtherapie. Nach dem vorgestellten Modell sollten durch Levcromakalim ausgelöste Migräneattacken eine Blockade des CGRP-Rezeptors umgehen. Die Aktivierung von KATP-Kanälen durch konkurrierende Neuropeptide könnte erklären, warum Patient*innen unter Erenumabtherapie immer noch häufige Migräneattacke entwickeln. Im zweiten Teilprojekt werden Veränderungen in den PACAP-38-, Adrenomedullin- und Amylin-Konzentrationen unter Erenumabtherapie untersucht. Die Blockade des CGRP-Rezeptors könnte zur kompensatorischen Hochregulierung dieser Signalwege führen. Andererseits, wenn diese Signalwege unabhängig sind, sind keine relevanten Änderungen zu erwarten. Die Untersuchung von alternativen inflammatorischen Signalwegen ist entscheidend, um die interindividuellen Unterschiede im therapeutischen Ansprechen auf CGRP-gerichtete Therapien zu erklären. Die Entschlüsselung dieser molekularen Mechanismen wird dazu beitragen, neue Therapieansätze für die präventive Behandlung von Migräne zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Dänemark
• Gastgeber: Professor Messoud Ashina