Die Rolle von Osteoklasten und Blutgefäßen als Mediatoren der Effekte von beta-catenin bei der Differenzierung von Knorpelzell- und Perichondrium-abstammenden Osteoblasten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511577186

Für die Knochenhomöostase ist ein ausbalanziertes Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten entscheidend. Osteoblasten entwickeln sich während der Embryonalent-wicklung zum einen aus hypertrophen Knorpelzellen und zum anderen aus Vorläuferzellen im Perichondrium, Osteoklasten hingegen aus Vorläuferzellen des hämato¬poetischen Systems. Störungen im Osteoblasten/Osteoklasten Gleichgewicht beobachtet man in krankhaften Veränderungen des Gelenks z.B. der Osteoarthrose und der rheumatischen Arthritis und sie führen auch zu krankhaften Veränderungen des Knochen – z.B. bei der Osteoporose oder der Osteopetrose. Der Wnt/beta-catenin Signalweg ist in verschiedenen Aspekte der Skelettentwicklung und auch für die Knochenhomö¬ostase relevant. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die co-transkriptionelle Aktivität von beta-catenin (kodiert durch das Ctnnb1 Gen) in hypertrophen Knorpelzellen zum einen für die Differenzierung von Knorpelzell-abstammenden Osteoblasten notwendig ist und zum anderen die Differenzierung von Osteoklasten an der Knorpel/Knochenübergangsfront negativ reguliert. Mäuse bei denen die Funktion von beta-catenin in hypertrophen Knorpel¬zellen (HTC) fehlt, weisen eine osteopenische Knochenstruktur auf. Überraschender Weise war in diesen Mäusen auch die Differenzierung von perichondrialen Osteoblastenvorläufern gestört. Dies weist auf die Beteiligung möglicher nicht-zell-autonomer Mechanismen hin. In Mäusen mit einer stabilen Form von beta-catenin in HTCs, ist dagegen die Zahl der Knorpelzell-abstammenden Osteoblasten erhöht. Jedoch weisen diese interessanterweise keine erhöhte beta-catenin Produktion auf. Zusammen lassen diese Beobachtungen auf eine Beteiligung nicht-zell-autonomer Mechanismen schließen. Basierend auf vorläufigen Daten postulieren wir, dass die phänotypischen Veränderungen z. T. durch eine Osteoklastenbeteiligung und möglicherweise auch durch Veränderungen in der Komposition von H- und L-Typ Blutgefäßen bedingt sind. Vorarbeiten haben gezeigt, dass in Osteoklasten-defizienten Mäusen die Differenzierung von Osteoblasten beider Ursprünge erhöht ist. D.h. Osteoklasten sezernieren/präsentieren einen Faktor oder durch ihre Aktivität wird ein Faktor aus der extrazellulären Matrix freigesetzt, der die Osteoblastendifferenzierung negativ beeinflusst. Blutgefäßsystem könnten eine Rolle spielen. DZusammengefasst wollen wir in diesem Projekt in Abhängigkeit von beta-catenin sezernierte Faktoren identifizieren, die die Osteoblasten¬und/oder Osteoklastendifferenzierung regulieren, und die Rolle von Osteoklasten und der Blutgefäße als mögliche Mediatoren untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Ralf H. Adams; Professor Dr. Thomas Braun