Das thrombozytäre Membran-Glykoprotein V als Modulator von Hämostase, Thrombose und Thrombo-Inflammation

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Nieswandt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511484430

Die Aktivierung von Thrombozyten und der Koagulationskaskade nach Gefäßverletzungen ist von zentraler Bedeutung für die normale Hämostase, sie kann aber auch zu Thrombosen und Entzündungsprozessen im Kontext vaskulärer Erkrankungen führen. Unsere Vorarbeiten lieferten Hinweise auf einen Thrombozyten-abhängigen Mechanismus zur lokalen Begrenzung der Fibrin-Bildung nach initialer Thrombozytenadhäsion, der durch das prominente thrombozytäre Membran-Glykoprotein (GP)V vermittelt wird. Im Kontext der Thrombozytenaktivierung wird die GPV-Ektodomäne durch Thrombin proteolytisch geschnitten und wir schlagen vor, dass der entstandene GPV/Thrombin-Komplex die Lokalisation und Fibrin-generierende Aktivität des Thrombins verändert. Im vorliegenden Projekt sollen anhand genetischer und pharmakologischer Ansätze die genauen Mechanismen untersucht werden, wie die GPV-Thrombin-Interaktion die Fibrinbildung moduliert und welche Relevanz dies für Hämostase, Thrombose und Thrombo-Inflammation hat. Durch den Einsatz neuer genetischer Mausmodelle, rekombinanter löslicher GPV-Varianten und einer Vielzahl von neuen monoklonalen Antikörpern sollen die Mechanismen der GPV-Regulation und seiner (patho-)physiologischen Aktivität in verschiedenen murinen Krankheitsmodellen und in humanem Blut untersucht werden. Darüber hinaus werden diese Modellsysteme mit hochauflösenden Mikroskopiemethoden kombiniert, um die räumlich-zeitliche Modulation der Thrombus-/Fibrinbildung durch GPV molekular zu erfassen. Wir erhoffen uns von diesen Untersuchungen ein detailliertes mechanistisches Verständnis der Thrombozyten-vermittelten Modulation der Thrombinaktivität und Koagulation im Kontext von Hämostase, Thrombose, und Thrombo-Inflammation, das als Grundlage zur Entwicklung neuartiger Therapieansätze für Patienten mit erhöhtem Blutungs- oder Thromboserisiko bzw. thrombo-inflammatorischen Erkrankungen dienen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen