Rolle und therapeutisches Potential des RNA bindenden Proteins MEX3A im Lungenadenokarzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stefan Hüttelmaier; Professorin Dr. Andrea Sinz
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie ; Pharmazie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282

Die humane MEX3 Proteinfamilie umfasst vier RNA bindende Proteine (RBPs), MEX3A-D. Mex3 Proteine sind durch eine konservierte Domänenorganisation gekennzeichnet, welche zwei RNA-bindende N-terminale HNRNPK-Homologie (KH) Domänen, ausgedehnte intrinsisch ungeordnete Regionen (IDRs) und eine in der Protein-Ubiquitinierung involvierte C-terminale RING-Domäne beinhält. Dementsprechend wurde für MEX3 Proteine gezeigt, dass sie Funktionen in der Modulation des RNA Schicksals als auch der Protein-Expression, -Funktion und des -Umsatzes übernehmen. In vorläufigen Untersuchungen haben wir ein onkofötales Expressionsmuster von MEX3A identifiziert, welches mit einer stark erhöhten Expression in diversen soliden Tumoren einhergeht und schlechten Überlebensprognose korreliert. Dies war am deutlichsten im Lungenadenokarzinom (LUAD) zu beobachten. In LUAD-Tumorzellen führt die Depletion/Deletion von MEX3A zu einer reduzierten Proliferation, Selbsterneuerung, Anoikis-Resistenz, Migration und reduziert maßgeblich das Tumorwachstum in subkutanen Xenograft-Modellen. Bemerkenswert ist, dass die Depletion von MEX3A in vivo, via Nanopartikel eingebrachter siRNA pools, das Xenograft-Tumorwachstum deutlich reduziert. Unsere Studien lassen vermuten, dass die pro-onkogene Wirkung von MEX3A auf einer Stabilisierung von mRNAs, welche Zellzyklusregulatoren kodieren, und dem durch gesteigerte Ubiquitinierung vermittelten Abbau des Tumorsuppressors TP53 basiert. Zusammenfassend legen diese Befunde nahe, dass MEX3A ein potentes, onkofötales RBP mit therapeutischem Zielstrukturpotential in der Krebsbehandlung darstellt. Die im Rahmen der FOR5433 beantragten Arbeiten zielen darauf ab, MEX3A vermittelte molekulare Mechanismen und zentrale Effektoren der MEX3A-Funktion in LUAD und anderen Krebsarten zu entschlüsseln. Für in vivo Untersuchungen haben wir konditionale LSL-MEX3A (lox-stop-lox) Mausmodelle etabliert, welche eine Untersuchung der pro-tumorigenen Funktionen von MEX3A und Synergie mit beeinträchtigten KRAS und TP53 Signalwegen eröffnen. Angesichts der erwarteten dualen Funktionen von MEX3A bündelt der Forschungsplan interdisziplinäre Expertise in RNA-/RBP-fokussierter Tumorbiologie (Hüttelmaier) und Struktur-/Modifikations-fokussierter Protein-Massenspektrometrie (Sinz). Diese komplementäre Expertise wird es erlauben, die molekularen Mechanismen, welche der MEX3A Funktion im Krebs zugrunde liegen, zu entschlüsseln, um so langfristig das therapeutische Zielstrukturpotential von MEX3A in der Krebsbehandlung explorativ zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5433: RNA im Fokus (RIF): Von Mechanismen zu neuen therapeutischen Strategien in der Krebsbehandlung