Rolle interferon-stimulierter Gene bei Hepatitis-E-Virus-Infektionen in Mensch und Schwein

• Antragsteller: Dr. Volker Kinast; Professor Dr. Eike Steinmann
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510558817

Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist weltweit die häufigste Ursache einer akuten viralen Hepatitis beim Menschen. Jedes Jahr treten schätzungsweise 20 Millionen HEV-Infektionen auf, von denen ca. 3,3 Millionen symptomatisch verlaufen und mit 70.000 Todesfällen in Zusammenhang stehen. Eine reziproke Wirkung von Interferon (IFN) und JAK-Inhibitoren deutet auf eine entscheidende Rolle der IFN-Antwort zur Bekämpfung von HEV-Infektionen beim Menschen hin. Welche interferon-stumulierten Gene (ISGs) als Effektoren zur Immunantwort beitragen, ist jedoch noch nicht bekannt. Darüber hinaus ist die Bedeutung der ISGs für die Virustoleranz bei Schweinen, die als HEV-Reservoir gelten, völlig unbekannt. Dieses Projekt hat sich daher zum Ziel gesetzt, den Einfluss der ISGs auf die Kontrolle von HEV-Infektionen im Menschen und Schwein zu analysieren. Hierfür wurde zunächst die Rolle humaner ISGs bei Infektionen mit HEV mit einem etablierten ISG-Screen analysiert. 389 verschiedene ISGs wurden mithilfe lentiviraler Vektoren in einer Hepatozyten-Zelllinie ektopisch exprimiert und die Inhibition des HEV-Replikationszyklus durch die individuellen ISGs erforscht. Unter Verwendung modernster virologischer, biochemischer und genetischer Methoden wollen wir nun den Wirkungsmechanismus eines ISGs mit starkem Anti-HEV-Phänotyp charakterisieren. Aufgrund der potentiell unterschiedlichen Verläufe von HEV-Infektionen bei Menschen und Schweinen nehmen wir an, dass HEV eine speziesspezifische Antwort des angeborenen Immunsystems auslöst, was in differentiellen Expressionsmustern von humanen und porcinen ISGs führt. Eine Analyse der Transkriptionsantwort von HEV-infizierten primären Schweinehepatozyten (PPHs) kann nicht nur zum Verständnis der unterschiedlichen Pathogenese bei Menschen und Schweinen beitragen, sondern wird auch Grundlage zur Erzeugung eines porcinen ISG-Screens sein. Dieser porcine ISG-Screen wird ermöglichen, die Rolle von ISGs bei der Kontrolle von HEV-Infektionen im Schwein aufzuklären. Gleich der Strategie des humanen ISG-Screens werden die porcinen ISGs mit den stärksten Anti-HEV-Phänotypen im Detail analysiert. Ferner werden wir besonders jenen humanen und porcinen ISGs Aufmerksamkeit widmen, deren Restriktion auf eine der beiden Spezies begrenzt ist. Die Ergebnisse dieses Projekts werden nicht nur die Rolle von ISGs bei der Kontrolle von HEV Infektionen aufdecken, sondern können auch zum grundlegenden Verständnis des Hepatitis-E-Virus und der angeborenen Immunität von Säugetieren beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen