Auswirkungen der auf Chromosom 4q25 lokalisierten Risikoregion für Vorhofflimmern und PITX2 für Metabolismus und Mitochondrienfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Friederike Cuello; Professor Dr. Paulus Kirchhof
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509167694

Vorhofflimmern betrifft ca. 2% der Bevölkerung in Deutschland und stellt einen häufigen Risikofaktor für Tod durch kardiovaskuläre Ereignisse, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und akutes Koronarsyndrom in Patienten dar. Genvarianten, die auf Chromosom 4q25 lokalisiert sind, korrelieren mit dem Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern innerhalb der Bevölkerung. Diese Risikovarianten sind in einer Enhancer-Region lokalisiert, die die Transktiption des Paired like Homeodomain 2 (PITX2) regulieren. Die PITX2 Expression ist insbesondere auf das linke Atrium beschränkt. Deletion der Enhancer-Region, die die Risikovarianten enthält, führt zu einer reduzierten atrialen PITX2 Abundanz in Mäusen und in Patienten zu rezidivierendem Vorhofflimmern nach Ablation und eine Prädisposition für das Auftreten von Vorhofflimmern durch veränderte atriale elektrische und kontraktile Funktion. Um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dieser atrialen Dysfunktion besser verstehen und therapieren zu können, sollen anhand des vorliegenden Projektantrags die elektrophysiologischen und metabolischen Konsequenzen der Enhancer-Deletion untersucht werden. Hierzu sind Experimente in einem Knock-in Mausmodell und in genetisch-modifizierten humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, die zu atrialen Kardiomyozyten differenziert und im dreidimensionalen Engineered Heart Tissue (hiPSC-EHTs) Format kultiviert werden, geplant. Die Konsequenzen der Enhancer-Deletion sollen mittels Echokardiographie und Optical Pacing im Mausmodell und durch Analyse der kontraktilen Funktion nach Kultivierung unter metabolisch eingeschränkten Bedingungen evaluiert werden. Die zu erwartenden Ergebnisse werden das Verständnis für die Krankheitsmechanismen dieser verbreiteten Erkrankung verbessern und neue therapeutische Ansatzpunkte liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen