Entschlüsselung der funktionellen Rolle von HOXA9 als Treiber der Metastasierung des Kolorektal Karzinoms

• Antragsteller: Dr. Rene-Filip Jackstadt
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508880740

Das Kolorektal Karzinom (KRK) ist weltweit die dritthäufigste Krebsart wobei die Metastasierung die Haupttodesursache ist. Das Modell der genetischen schrittweisen Progression des KRK hat einen wichtigen Grundstein zum Verständnis der malignen Progression gelegt. Drei Jahrzehnte später sind die enormen Bemühungen zur Charakterisierung des Metastasierungsprozesses jedoch immer noch erfolglos der Entwicklung therapeutischer Konzepte zur Verbesserung des Patientenüberlebens. Die Metastasierungskaskade scheint insbesondere hoch aggressive Klone zu selektieren, die jedoch unabhängig von genetischen Veränderungen die Metastasierung vorantreiben. Dies führt zu der Annahme, dass epigenetische oder transkriptionelle Veränderungen der Schlüssel zur Metastasierung sind. Ein ausreichendes mechanistisches Verständnis von Faktoren die die Metastasierung antreiben war jedoch bis jetzt aufgrund des Mangels an geeigneten Modellen nicht möglich. Das Ziel dieses Projekts ist es, dass Verständnis der KRK Metastasierung zu verbessern. Dabei sollen besonders die epigenetischen Programme in Krebszellen verstanden werden, die zur Überwindung von Herausforderungen während der Metastasierung beitragen. Wir haben kürzlich neuartige genetische Mausmodelle entwickelt und Primärtumoren mit gepaarten Metastasen für ihre Chromatinzugänglichkeit mittels ATAC-seq analysiert. Dabei haben wir festgestellt, dass sich Metastasen im Vergleich zu Primärtumoren in einem besonderen epigenetischen Zustand befinden. Diese Analysen identifizierten den Transkriptionsfaktor HOXA9 als potenziellen Treiber der KRK Metastasierung. Diese Ergebnisse ermutigen uns, die mechanistische sowie funktionelle Rolle und die Biomarkerkapazität von HOXA9 zu entschlüsseln, indem wir uns auf die folgenden drei Schlüsselpunkte konzentrieren: (1) Mit Multi-Omics von gepaarten Patientenproben und neuartigen Mausmodellen werden wir die molekularen Merkmale von Zellen mit erhöhter Metastasierungsfähigkeit untersuchen. (2) Durch Knock-down oder Überexpression von HOXA9 in Murinen und Patienten Organoiden sowie im genetischen Mausmodelle werden wir die funktionellen und molekularen Mechanismen aufdecken, die durch HOXA9 kontrolliert werden um die Metastasierung zu steuern und untersuchen ob diese Zellen beispielsweise erhöhte Plastizität oder Stammzelligkeit aufweisen. (3) Durch die Analyse der HOXA9-Expression in mehreren Patientenkohorten werden wir die Nützlichkeit von HOXA9 als prognostischer oder diagnostischer Marker für das humane KRK bestimmen. Diese Fragen werden Einblicke in die Eigenschaften und Mechanismen hochmetastasierender Zellen auf umfassende Weise schaffen. Zudem erlauben uns diese Ergebnisse Folgerungen für verbesserte therapeutische Ansätze zu schließen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen