Aus der Seneszenz in den Zelltod: anti-SASP Behandlung und Senolytika gegen SCAP

• Antragstellerin: Professorin Dr. Maja Tomicic-Christmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508828494

Das maligne Gliom, insbesondere das Glioblastom ist eine der am schlechtesten zu behandelnden Tumorarten, mit keinerlei Überlebenschance für den Betroffenen. Der ohnehin mäßige Erfolg der Temozolomid (TMZ)-basierten Therapie hängt von einer effektiven Auslösung des Zelltodes ab. Neben dem Zelltod kommt es jedoch auch zur Induktion der Seneszenz in Tumorzellen. Diese tritt in der G2/M-Phase des Zellzyklus auf, und wird durch den ATR/CHK1-vermittelten Abbau von CDC25c und der Induktion von p21 ausgelöst. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Seneszenz von einer Aktivierung des NF-κB Signalweges abhängig ist, und mit einer Aktivierung Proteine der inhibitors of apoptosis (IAP) Familie assoziiert ist. Daher ist zu vermuten, dass diese Faktoren eine wichtige Rolle in specific senescent-cell anti-apoptotic pathways (SCAP) spielen. Ein wichtiger Mechanismus, der im Rahmen der Seneszenz ausgelöst wird, ist der Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP = senescence-associated secretory phenotype), welcher durch die Bildung multipler Immunfaktoren gekennzeichnet ist. In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass TMZ in Glioblastom-Zellen, neben Seneszenz, auch den SASP auslöst. Wir planen, spezifische SASP- und SCAP-Faktoren in Proben von Patienten mit primärem und rezidivierendem Glioblastom zu untersuchen. Die Bedeutung des SASP ist widersprüchlich. Zum einen kann er die Seneszenz verstärken, zum anderen jedoch auch die Proliferation neoplastischer Epithelzellen erhöhen, den Epithel-zu Mesenchym-Transition (EMT) fördern, und das Tumorwachstum in vivo verstärken. In dem vorliegenden Projekt soll die Rolle des SASP, sowie des NF-κB Signalweges und die Bedeutung von IAPs für die Seneszenz und die Resistenz gegenüber TMZ in vitro und ex vivo untersucht werden. Im Einzelnen sollen die molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, die nach TMZ-Behandlung zum SASP führen. Weiterhin soll der Einfluss des SASP auf die Aufrechterhaltung der TMZ-induzierter Seneszenz, EMT und Invasion untersucht werden. Bezüglich der IAPs soll untersucht werden, ob diese im Rahmen des SCAP für die Aufrechterhaltung der Seneszenz verantwortlich sind, und, ob Inhibitoren der IAPs als Senolytika verwendet werden können. Neben der Austestung von Verbindungen, die auf Beeinflussung von SCAP und SASP abzielen, werden wir auch etablierte Senotherapeutika (Senolytika und Senomorphika) auf ihre Wirksamkeit gegenüber seneszenten Glioblastomzellen untersuchen. Ergänzend soll mittels aus Patientenmaterial generierter Glioblastom-Neurosphären (Glioblastom-initiierende Zellen) untersucht werden, ob TMZ auch ex vivo Seneszenz und SASP auslöst, und, ob senolytische und senomorphe Substanzen das Ansprechen der Glioblastome auf TMZ verbessern. Die Gabe von TMZ in Kombination mit den in vitro nachgewiesenen Senolytika (BV6, Venetoclax) soll auch in subkutanem Glioblastom-Xenotransplantat-Modell in der Maus verifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Markus Christmann