Manipulation des Phospholipid-Metabolismus zur Elimination von Chemotherapie-resistenten Leukämiestammzellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Simon Raffel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508064562

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Blutkrebserkrankung mit schlechter Prognose. Durch klassische Chemotherapie und zunehmend neue Substanzen lässt sich zwar in der Mehrzahl der Patienten eine Remission erzielen, allerdings sind Rezidive sehr häufig. Diese werden verursacht durch Chemotherapie-resistente Leukämiestammzellen (LSC). Um den klinischen Verlauf von AML Patienten signifikant zu verbessern, ist es daher notwendig, gezielte Therapien gegen LSCs zu entwickeln. In hochauflösenden Proteom-Analysen von LSCs und gesunden hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen konnten wir zeigen, dass LSCs einen charakteristischen Phospholipidstoffwechsel besitzen. Innerhalb dieses Stoffwechsels ist insbesondere das Enzym MBOAT7 in LSCs hochreguliert. MBOAT7 ist eine Acyltransferase und ein Mitglied des Lands-Zyklus, in dem Phosphatidylinositole, die Arachidonsäure enthalten, verstoffwechselt werden. Phosphatidylinositole sind Bestandteile biologischer Membranen und beeinflussen die Zellfunktion, indem sie als sekundäre Botenstoffe dienen. Arachidonsäure ist Vorläufer für Prostaglandine und andere Lipidmediatoren. Wir stellen die Hypothese auf, dass der MBOAT7-gesteuerte Umbau von (i) Arachidonsäure und ihren Derivaten und (ii) Phosphatidylinositolen und den eng verwandten Phosphatidylinositolphosphaten zur Bewahrung der Stammzelleigenschaften von LSCs beiträgt und somit die Therapieresistenz bei AML fördert. Im Rahmen des beantragten Projekts planen wir, den Effekt der Manipulation von MBOAT7 in primären LSCs in vitro und in vivo zu untersuchen (Zielsetzung 1), den Wirkmechanismus durch Multi-Omics- und Lipid-Tracing-Experimente aufzuklären (Zielsetzung 2), und unsere Ergebnisse in größeren Kohorten von AML Patienten zu validieren sowie den Synergismus von MBOAT7-Manipulation mit konventionellen Chemotherapeutika zu prüfen (Zielsetzung 3).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen