Verständnis und Nutzung der Biosynthese von Diterpenoiden in Euphorbia peplus

• Antragsteller: Dr. Carsten Schotte
• Fachliche Zuordnung: Biochemie und Biophysik der Pflanzen
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506268802

Terpene sind eine der größten und vielfältigsten Klassen von Naturstoffen. Wichtige Terpene wie Taxol und Artemisinin stehen auf der Liste der essentiellen Medikamente der Weltgesundheitsorganisation. Das polyoxygenierte Ingenol mebutat ist ein klinisch wichtiges Diterpenoid, das von der Pflanze Euphorbia peplus produziert wird. Im Jahr 2012 wurde es von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von aktinischer Keratose, einer präkanzerösen Hauterkrankung, zugelassen. Derzeit wird es für die Behandlung des Basalzellkarzinoms und die Aktivierung latenter HIV-Reservoire im menschlichen Körper weiter evaluiert. Trotz der wachsenden pharmazeutischen Bedeutung von Ingenol mebutat sind die derzeitigen Vorräte an diesem wertvollen Metaboliten begrenzt, da er nur in winzigen Mengen in Pflanzen produziert wird und derzeit keine kostengünstig skalierbare Totalsynthese bekannt ist. In dieser Studie wollen wir einen „Multi-Omics“-Ansatz anwenden, um den Biosyntheseweg zu Ingenol mebutat in Euphorbia peplus aufzuklären. Genom- und RNA-Sequenzierungsdaten werden erhoben und analysiert werden, um Gene zu identifizieren, die an der Biosynthese von Ingenol mebutat und gleichzeitig produzierten Diterpenoiden beteiligt sind. Kandidatengene werden anschließend auf Aktivität in einem transienten Expressionssystem in Tabak und durch RNAi-Experimente in Haarwurzelgewebekulturen von Euphorbia peplus getestet werden. Sobald alle Enzyme identifiziert sind, wollen wir den gesamten Biosyntheseweg in Tabak rekonstituieren und so die erste vollständige Biosynthese von Ingenol mebutat in einem heterologen Wirt bewerkstelligen. Das vorgeschlagene Projekt wird Licht in die Biosynthese einer pharmazeutisch wichtigen, wenig erforschten Klasse des spezialisierten Pflanzenstoffwechsels bringen und die Grundlage für die zukünftige kombinatorische Synthese von neuen, nicht-natürlichen Diterpenoiden mit fein abgestimmten biologischen Aktivitäten legen.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle