Immonoferroptose als neues Therapieziel in der Lungentransplantation.

• Antragsteller: Privatdozent Alexey Dashkevich, Ph.D.; Professor Ali Önder Yildirim, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505756743

Patienten mit terminaler Lungenerkrankung wie etwa COPD, idiopatischer Lungenfibrose oder zystischer Fibrose sind auf eine Lungentransplantation als einzige therapeutische Option angewiesen. Trotz fortgeschrittener chirurgischer Techniken und verbesserter immunosuppressiver Therapien weist die Lungentransplantation unter allen Organtransplantationen die geringste Langzeit-Überlebensrate mit im Schnitt nur ca. sechs Jahren auf. Das führende Problem dabei ist die chronische immunologische Abstoßungsreaktion, oder chronische Lungen-Allotransplantat-Dysfunktion (CLAD). Wenige aktuelle Studien haben den potentiellen Zusammenhang zwischen einer neubeschriebenen Art des Zelltodes namens Ferroptose und Transplantationsassoziierter Organschädigung demonstriert. Ferroptose ist ein Caspase-unabhängiger Zelltod, der hauptsächlich durch Eisenakkumulation, Lipidperoxidation und die Überexpression bestimmter Gene gekennzeichnet ist. Alle soweit publizierten Daten weisen darauf hin, dass Ferroptose ein frühes Zelltod-Ereignis nach Organtransplantation darstellt. Da der Ischämie-Reperfusionsschaden ein Hauptrisikofaktor der CLAD-Entwicklung ist, vermuten wir, dass die Verhinderung von Ferroptose einen positiven Effekt auf die Entwicklung der chronischen Abstoßungsreaktion haben könnte. Im Rahmen unserer Vorarbeiten konnten wir zudem Hinweise für die besondere Rolle von Immunoferroptose in Organtransplantation gewinnen. Dabei handelt es sich um einen neuartigen Mechanismus der Ferroptoseinitiierung durch bestimmte inflammatorische Zellen. Die molekularen Mechanismen der Immunoferroptose nach Lungentransplantation sollen hierbei erforscht werden. Die bis dato fehlenden Daten zur Assoziation von (Immuno)Ferroptose und zur Entwicklung chronischer Abstoßungsreaktion nach Lungentransplantation sollen in der vorliegenden Studie erhoben werden. Mithilfe der geplanten Untersuchungen von Proben der lungentransplantierten Patienten sollten die gewonnen experimentellen Erkenntnisse im klinischen Kontext überprüft werden. Die Zusammenarbeit mit unseren Partnern aus dem Helmholtz Zentrum München sowie dem Comprehensive Pneumology Center (CPC) bietet eine optimale Plattform für die Bearbeitung des vorliegenden Projekts. Klinisch können wir auf eine langjährige Erfahrung in der Betreuung lungentransplantierter Patienten zurückgreifen, denn mit über hundert Lungentransplantationen pro Jahr gehört unsere Klinik zu den größten Lungentransplantationszentren Europas. Das finale Ziel dieser Studie ist es, die Rolle von (Immuno)Ferroptose in der Entstehung chronischer Abstoßungsreaktion zu untersuchen und einen neuen klinischen Ansatz zur Verbesserung der Lungentransplantations-Ergebnisse durch Ferroptose-Hemmung zu erarbeiten. Hier sollen z.B. spezifische Ferroptose-Inhibitoren – die zum Teil im Rahmen des Projekts entwickelt werden sollen – zur Verhinderung der Lipidperoxidation in vivo zum Einsatz kommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen