InACTIvAtion – Adressierung von Activin A anhand fragmentbasierter Wirkstoffforschung und chemisch-genetischer Ansätze

• Antragstellerin: Dr. Lena Quambusch
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505091675

Die steigende Zahl von Krebspatient:innen mit schweren Erkrankungen in Europa erfordert innovative therapeutische Strategien, um die Gesundheit und eine verbesserte Lebensqualität während und nach der Behandlung zu gewährleisten. Transformierende Wachstumsfaktoren (TGF-β) wie Activin A haben eine tumorfördernde Wirkung, was diese Klasse zu einem bemerkenswerten Ziel für die Krebsbehandlung macht. Es wurde über verschiedene Strategien berichtet, bei denen hauptsächlich Biologika eingesetzt wurden, um die Signalübertragung von Activin A zu unterbrechen, die jedoch nur eine begrenzte Spezifität aufwiesen und auch andere Mitglieder der TGF-β-Superfamilie beeinträchtigten. Für Activin A wurde bisher keine Inhibition mit einem arzneimittelähnlichen Molekül beschrieben, welches jedoch etliche Vorteile bieten würde. Daher zielt dieses Projekt darauf ab, diese Klasse von Zielmolekülen in einer Proof-of-Concept-Studie zu validieren, bei der die fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung (engl. Fragment-based Drug Discovery, FBDD) eingesetzt wird, um niedermolekulare Verbindungen als Inhibitoren sowie alternative chemisch-genetische Ansätze zur Beeinträchtigung der Signalübertragung von Activin A zu entwickeln. Das Projekt wird von einer hochqualifizierten, in chemischer Biologie ausgebildeten Forscherin durchgeführt, die über Fachwissen auf dem Gebiet des strukturbasierten Ligandendesigns sowie innovativer Inhibitionsansätze für therapeutische Fortschritte im Zusammenhang mit Krebs verfügt. Gemeinsam mit dem Betreuer, Prof. Hyvönen, der als einer der Hauptakteure auf dem Gebiet der Wachstumsfaktoren der TGF-ß-Familie anerkannt ist, werde ich mich mit der Inhibierung von Activin A befassen. Als integrales Mitglied eines multidisziplinären Programms in FBDD an der Universität Cambridge (UCAM) konzentriert sich seine Gruppe auf Proteinchemie, Biophysik und Röntgenkristallographie. Das ansprechende und internationale Umfeld an der UCAM wird mir dabei helfen, einzigartige Fähigkeiten zu entwickeln, die zu einem ausgereiften Profil führen, um eine eigenständige Forschungskarriere in ganz Europa zu beschleunigen. Außerdem wird meine chemisch-biologische Perspektive in Verbindung mit Prof. Hyvönens Fachwissen über Activin-A-Proteine eine sehr gute Basis sein, um das Projekt zum Erfolg zu bringen. Letztlich wird mit den erarbeiteten Ergebnissen ein zentraler Grundstein für die künftige Entwicklung von TGF-ß-Inhibitoren im Kontext von Krebs gelegt.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Marko Hyvönen