Regulierung der T-Zell-Funktion durch Veränderungen der lokalen Membranarchitektur

• Antragsteller: Marcin Lyszkiewicz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504988939

Primäre Immundefekte bieten einen einzigartigen Einblick in die Mechanismen des menschlichen Immunsystems und führen mitunter zu verblüffenden Ergebnissen. Im Zeitalter der weit verbreiteten "Omics"-Technologien ist die Identifizierung der Gene, die für angeborene Immundefekte verantwortlich sind, einfacher als je zuvor geworden. Auch die Untersuchung der betroffenen Zellen auf Ebene des Transkriptom oder Proteom liefert eine oberflächlich detaillierte Beschreibung der Krankheit. Obwohl ein solcher Ansatz zu einer großen Datenmenge führt, gelingt es manchmal nicht, einen genauen Mechanismus zu erklären. Um die molekulare Grundlage der Krankheit zu entschlüsseln und zu klären, wie sich ein Mangel an einem bestimmten Gen auf die Zellen des Immunsystems auswirkt, ist die Erstellung eines oder mehrerer geeigneter Modelle häufig ein Muss. Hier beruht das Projekt auf einer kürzlich veröffentlichten Entdeckung, bei der wir einen spezifischen Nukleator der Clathrin-vermittelten Endozytose namens FCHO1 direkt mit der Entstehung und Aktivierung von T-Zellen beim Menschen in Verbindung bringen. Durch die Entwicklung zahlreicher heterologer In-vitro-Systeme und die Anwendung modernster konfokaler Mikroskopietechniken konnten wir erklären, wie sich die Mutationen auf molekularer Ebene auf die Funktion des Proteins auswirken, und den direkten Nachweis erbringen, dass die Clathrin-vermittelte Endozytose eine unverzichtbare Rolle bei der Endozytose von T-Zell-Rezeptoren spielt. Der genaue Mechanismus, wie dieser Prozess gesteuert wird und wie sich spezifische CME-Adaptoren zur Unterstützung des adaptiven Immunsystems entwickelt haben, ist jedoch nach wie vor ein Rätsel. In diesem geplanten Vorhaben werden wir anhand der Entwicklung von Mausmodellen für den Mangel an FCHO1 und seinem Paralog FCHO2 die Hypothese testen, dass sich das FCHO1-Protein in höheren Wirbeltieren entwickelt hat, um die Endozytose von Lymphozytenrezeptoren, wie z. B. TCR, zu steuern. Um diese Fragen zu beantworten, werden die folgenden spezifischen Ziele verfolgt: Ziel Ia: Wie wirkt sich eine FCHO1-Insuffizienz auf die Dynamik der TCR-Internalisierung und -Signalisierung aus? Ziel Ib: Wie wirkt sich eine Störung von CME in Lymphozyten auf die Biologie der Lymphozyten aus und prädisponiert damit Individuen für Infektionen? Ziel Ic: Ist die evolutionäre Speziation von zwei FCHO-Paralogen mit ihrer funktionellen Spezialisierung in höheren Wirbeltieren verbunden? Ziel Id: Beeinflusst ein genetischer Polymorphismus im FCHO1-Locus die TCR-Internalisierung und -Clusterbildung?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen