Das Wechselspiel zwischen endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien bei der Sortierung und Fehlsortierung von Proteinen

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes M. Herrmann; Professor Dr. Doron Rapaport
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504756572

Die unterschiedlichen Kompartimente eukaryotischer Zellen sind durch ihre spezifischen Proteinausstattungen definiert. Der fehlerfreie Transport jeden einzelnen Proteins aus dem Zytosol an seinen spezifischen Bestimmungsort ist ein zentrales Grundproblem der molekularen Zellbiologie. Arbeiten von uns und von anderen konnten kürzlich zeigen, dass die intrazelluläre Proteinsortierung durch unterschiedliche Qualitätskontrollmechanismen überwacht wird. Diese erkennen fehlsortierte Proteine und bauen sie entweder ab oder leiten sie an ihren zugehörigen Bestimmungsort. Besonders für Proteine der Mitochondrien und des Endoplasmatischen Retikulums (ER) ist die korrekte Proteinsortierung eine große Herausforderung. Diese beiden Kompartimente sind auf verschiedenen Ebenen eng verbunden, sei es durch physische Kontaktstellen, durch den Austausch von Metaboliten und Lipiden oder durch Reaktions-Netzwerke der Stressantwort. Die Biogenese von Mitochondrien- und ER-Proteinen hängt von einer fein ausjustierten Balance von Schritten ab, durch die Proteine an die entsprechenden Membranen gebracht, in sie inseriert und gegebenenfalls wieder von ihnen entfernt werden. Trotz der großen Bedeutung für die zelluläre Proteinhomöostase ist dieses komplexe Wechselspiel bislang kaum verstanden. In diesem Kooperationsprojekt vereinen wir die komplementäre Expertise von drei Arbeitsgruppen, um die Bedeutung des ERs für die Biogenese mitochondrialer Proteine auf molekularer Ebene aufzuklären.Drei konzeptionell unterschiedliche Funktionen des ERs sollen dabei in drei komplementären Paketen untersucht werden, für die jeweils eine der antragstellenden Gruppen federführend ist: Die Herrmann-Gruppe wird herausfinden, wie mitochondriale Vorläuferproteine die ER-Oberfläche nutzen, um an die Mitochondrien gelangen. Dieser ER-SURF-Weg wurde von uns kürzlich entdeckt. Wir wollen nun das ER-SURF-Substratspektrum identifizieren und die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen aufklären. Die Rapaport-Gruppe wird untersuchen, wie fehlsortierte Proteine vom ER an die Mitochondrien zurückgebracht werden können, ein Problem, das vor allem für mitochondriale Außenmembranproteine besteht. Die Schuldiner-Gruppe wird sich mit dual lokalisierten Proteinen beschäftigen, also Proteinen, die im ER und in Mitochondrien vorkommen. Wir wollen alle dual lokalisierten Proteine identifizieren und die Mechanismen und Faktoren aufklären, durch die diese Proteine zwischen beiden Zielkompartimenten gezielt verteilt werden können. Für alle drei Fragestellungen werden wir Bäckerhefe als Modellsystem verwenden und die große komplementäre Expertise der drei Arbeitsgruppe in systematischen Roboter-unterstützen genetischen Screens, sowie in fluoreszenzmikroskopischen, biochemischen und physiologischen Ansätzen nutzen. Die enge Zusammenarbeit der drei Gruppen bietet die hervorragende Möglichkeit, die bislang weitgehend unbekannten frühen Schritte der mitochondrialen Proteinbiogenese aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Maya Schuldiner, Ph.D.