Untersuchungen zur Expression, Regulation und Funktion des Aufnahmetransporters OATP2B1 (SLCO2B1)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für eine Reihe pharmakokinetischer und physiologischer Transportprozesse sind nicht nur transmembranäre Effluxpumpen aus der Gruppe der ABC-Transporter, sondern auch die korrespondierenden Aufnahmetransporter von Bedeutung. Während hier lange Zeit, insbesondere aufgrund seiner besonderen pharmakokinetischen Bedeutung, dass OATP1B1 im Mittelpunkt des Interesses stand, wird zunehmend deutlich, dass auch andere OATPs pharmakologisch interessant sind. Hierzu zählt unter anderem auch das OATP2B1. Vor diesem Hintergrund hat sich das hier zugrundeliegende Projekt schwerpunktmäßig mit der Regulation und Funktion des OAPT2B1 beschäftigt. So konnte dieser Transporter beispielsweise in der Plasmamembran von Thrombozyten nachgewiesen werden, wo er für die Aufnahme thrombozytär wirksamer Substanzen notwendig sein könnte. Als Beispiel konnten wir hier zeigen, dass Atorvastatin, für das auch Effekte auf die Thrombozytenfunktion angenommen werden, über diesen Transporter in die Thromobzyten aufgenommen wird. Weiterhin interessierten uns Prozesse, die die Funktion dieses Transporters beeinflussen. Wir konnten hier beispielsweise erstmals zeigen, dass das OATP2B1 PKC-abhängig internalisiert wird. Dies stellt einen Prozess dar, der zur lysosomalen Degradation des Transporters führt und der mechanistisch mit dem Adapterprotein Clathrin assoziiert ist, während eine direkte Phosphorylierung des Transporters keine Bedeutung zu haben scheint. OATP2B1 wird weiterhin in seiner Funktion durch Steroide wie Progesteron und Glukokortikoide stimuliert. In weiterführenden und vergleichenden Untersuchungen zu diesem Aspekt konnten wir zeigen, dass dieser Effekt auf Substrate aus der Gruppe der sulfatierten Steroide (E1S, DHEAS) begrenzt ist und darüber hinaus im Vergleich mit anderen OATPs (OATP1B1, OATP1B3 und OATP1A2) spezifisch für das OATP2B1 zu sein scheint. Eine weitere Besonderheit dieses Transporters ist seine differentielle Lokalisation. Während der Transporter in Organen wie der Leber oder der Plazenta basal lokalisiert ist, findet er sich im Enterozyten in der apikalen Membran und stellt somit einen intestinalen Aufnahmetransporter dar. Erste Hinweise legen hier die Beteiligung eines Dileucin-Sequenzmotivs im C-terminalen Bereich nahe, da entsprechende Deletionsmutanten in vitro zu einer veränderten Lokalisation des Transporters führen. Insgesamt konnten damit durch dieses Projekt grundlegende Erkenntnisse über die Funktion und Regulation des OATP2B1 erlangt werden. Neben einem besseren Verständnis der Funktion dieses Transporters im physiologischen Umfeld verbreitern diese Ergebnisse damit auch die Basis für eine Bewertung der Bedeutung dieses Transporters im pharmakologischen Kontext.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Human platelets express organic anion-transporting peptide 2B1, an uptake transporter for atorvastatin. Drug Metab Dispos., 37: 1129-1137, 2009
Niessen J, Jedlitschky G, Grube M, Bien S, Schwertz H, Ohtsuki S, Kawakami H, Kamiie J, Oswald S, Starke K, Strobel U, Siegmund W, Rosskopf D, Greinacher A, Terasaki T, and Kroemer HK
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Rapid modulation of the organic anion transporting polypeptide 2B1 (OATP2B1, SLCO2B1) function by protein kinase C-mediated internalization. J Biol Chem. 2010 Apr 9;285(15):11336-47
Köck K, Koenen A, Giese B, Fraunholz M, May K, Siegmund W, Hammer E, Völker U, Jedlitschky G, Kroemer HK, Grube M
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Current understanding of hepatic OATP-mediated drug–drug interactions. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Nov;4(6):729-42
Koenen A, Kroemer HK, Grube M, Meyer zu Schwabedissen HE
