Identifizierung seltener Keimbahnmutationen als neue Risikofaktoren für das alkoholbedingte hepatozelluläre Karzinom

• Antragstellerin: Dr. Louisa Stern
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504473047

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine äußerst heterogene Tumorentität, die in ca. 90% auf dem Boden einer Leberzirrhose entsteht. In der westlichen Welt stellen Alkoholmissbrauch sowie Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) die häufigsten Ursachen des HCCs dar, während bei der subsaharischen Bevölkerung Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) führend sind. Ein weiterer Risikofaktor von zunehmender Bedeutung ist die nicht alkoholbedingte Steatohepatitis (NASH) aufgrund weltweit steigender Adipositas-Raten. Die Rolle hereditärer Faktoren bei der HCC-Entstehung bleibt bisher hingegen weitgehend unklar. Primär genetische Faktoren könnten erklären, warum nur eine Minderheit der Patienten mit Leberzirrhose ein HCC entwickelt. Für ein kuratives Therapiekonzept ist es essenziell, die Diagnose frühzeitig zu erfassen. Deshalb wird gemäß internationaler Leitlinien für alle Patienten mit einer Leberzirrhose ein Screening im 6-Monats-Intervall empfohlen. Eine risikostratifizierte Anpassung dieses Screening-Algorithmus gibt es bisher nicht. Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist, neue seltene Keimbahnmutationen im kodierenden Bereich des Genoms zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für das alkoholbedingte HCC einhergehen. Zudem sollen zuvor bereits als prädisponierend für das HCC identifizierte Keimbahmutationen validiert werden. Letztlich gilt es durch die Analyse von Interaktionen mit somatischen Mutationsprofilen und Korrelation mit klinischpathologischen Parametern die funktionelle Bedeutung sowie die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu erforschen. Neu gewonnene Erkenntnisse sollen dazu beitragen, einen Algorithmus für ein risikostratifiziertes Screening und ein adäquates Nachsorgeprogramm basierend auf dem patientenindividuellen genetischen Profil zu entwickeln. Zusätzlich könnten neu identifizierte, für das HCC prädisponierende Varianten auch als möglicher Ansatzpunkt für zukünftige innovative Therapieentwicklungen dienen. Da alkoholbedingte HCCs im westlichen Europa führend sind und eine weitere Zunahme deren relativer Bedeutung zu erwarten ist, da HCV- und HBV-Infektionen rückläufig sind, wird sich in dieser Studie auf alkoholbedingte HCCs begrenzt. Zunächst soll eine systematische Analyse seltener und häufiger Keimbahnmutationen in einer explorativen Kohorte von 210 Patienten mit alkoholbedingten HCCs durchgeführt werden. Anschließend ist eine Evaluation sowohl molekularer als auch funktioneller Konsequenzen der zuvor identifizierten Keimbahnvarianten geplant. Sowohl WES- als auch WGS-Datensätze sind bereits für alle der HCC Tumore verfügbar- RNA Sequenzierungs- und Methylations- Analysen bzw. repräsentative Bisulfite Sequenzuerdaten liegen für 80% bzw. 50% vor. Zur Validierung werden die am vielversprechendsten Keimbahnmutationen aus der explorativen Kohorte in einer zweiten unabhängigen Kohorte von 500 alkoholbedingten-HCCs und Kontrollpatienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose ohne HCC resequenziert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeberin: Professorin Jessica Zucman-Rossi, Ph.D.