Pathogenetische Rolle der Spreading Depression in der Entwicklung chronischer Epilepsie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Wenzel
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504342801

Weltweit leiden etwa 50 Millionen Menschen an Epilepsie, wobei in bis zu einem Drittel antiepileptische Medikamente nur unzureichend wirksam sind. Epilepsie hat weitreichende Auswirkungen auf das berufliche und soziale Leben Betroffener, da selbst alltägliche Aktivitäten wie Schwimmen oder das Fahren eines Autos nicht ohne Weiteres möglich sind. Zumeist treten epileptische Anfälle im Kontext sogenannter struktureller Epilepsien auf, die infolge vieler verschiedenartiger Hirngewebeschädigungen über einen teils Jahre dauernden Zeitraum entstehen. Die optimale „Behandlung“ struktureller Epilepsien läge in der Verhinderung ihrer Entstehung. Die genauen Mechanismen dieser Entstehung, der sogenannten Epileptogenese, sind jedoch unklar. Studien legen nahe, dass epileptische Anfälle im Rahmen von Akuterkrankungen das Risiko für eine spätere Epilepsie erhöhen. Darüber hinaus haben elektroenzephalographische Untersuchungen (EEG) jedoch ergeben, dass Akuterkrankungen wie z.B. Hirnblutungen neben Anfällen mit sogenannten spreading depolarizations bzw. depressions (SD) einhergehen. Hierbei kommt es aufgrund quasi-kompletter Depolarisation von Neuronen zum Zusammenbruch des Membranpotentials, welchem eine bis zu Stunden anhaltende Herabsetzung neuronaler Aktivität folgt. Trotz ihrer Effektgröße ist die SD als epileptogener Faktor bislang unzureichend erforscht. In der klinischen Epileptologie ist SD durch Signalfilterstandards im EEG gar unsichtbar. Das vorliegende Projekt versucht mit Hilfe einer multimodalen Plattform, die Rolle von SD in der Entstehung struktureller Epilepsien kausal einzuordnen. Hierzu wird zunächst das kürzlich etablierte realitätsnahe Theiler’s murine encephalomyelitis virus (TMEV) Epilepsie Mausmodell genutzt, welches enzephalitis-assoziiert mit Anfällen und SD einhergeht und konsekutiv häufig in eine strukturelle Epilepsie übergeht. Mittels Kombination aus chronischem, multiregionalem Calcium Imaging neuronaler Netzwerkaktivität (GCaMP) und Video-EEG Monitoring in frei beweglichen Mäusen wird so erstmals SD und ihre Assoziation mit epileptischen Anfällen über Monate hinweg mit hoher neuroanatomischer Auflösung charakterisiert, vom gesunden Gehirn bis hin zur chronischen Epilepsie. Basierend auf Dauer und Frequenz der SD in realitätsnahem Krankheitskontext wird zusätzlich zur genannten multimodalen Aufzeichnung mittels gezielter Optogenetik (C1V1, ChR2) faseroptisch SD in Neokortex und Hippokampus ausgelöst. Hierdurch kann das epileptogene Potential der SD in An- oder Abwesenheit einer Hirnentzündung mechanistisch präzise aufgearbeitet werden. Die Ergebnisse des Projekts könnten zu einem Paradigmenwechsel in der Epileptologie führen, die der SD bisher eine untergeordnete Rolle in der Epileptogenese und chronischen Epilepsie zuschreibt. Darüber hinaus könnten sich aus den Ergebnissen des Projekts neue Strategien zur Prävention struktureller Epilepsien ableiten lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: Faserbündel Imaging/Optogenetik Setup
• Gerätegruppe: 5090 Spezialmikroskope