Entitätsübergreifende, morphologiebasierte Vorhersage des Therapieansprechens auf Immuncheckpoint Inhibitoren mittels Deep Learning

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sebastian Försch
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504101714

Die maligne Transformation somatischer Zellen ist von genetischen Veränderungen begleitet, die häufig zur Expression von Neoantigenen führen und die Tumorzellen als mögliches Ziel einer adaptiven Immunantwort qualifizieren. Tumore können nur dann wachsen und sich klinisch manifestieren, wenn es unter dem konstanten Selektionsdruck einer Immunreaktion zur Ausbildung immunologischer Fluchtmechanismen kommt. Immuncheckpoint Inhibitoren (ICI) haben eine Unterbrechung dieser Fluchtmechanismen und die Wiederherstellung einer funktionellen Anti-Tumor-Immunität zum Ziel. Obgleich ICI in manchen Patienten außerordentlich wirksam sind, liegt die durchschnittliche Ansprechrate bei lediglich ca. 13%. Nach wie vor existieren keine geeigneten Biomarker für die Vorhersage eines Therapieansprechens auf ICI. Ziel dieses Projekts ist die Vorhersage des Therapieansprechens auf ICI durch Verfahren der künstlichen Intelligenz (KI) und des maschinellen Lernens (ML). Hierzu werden verschiedene Deep Learning (DL) Modelle an histopathologischen und immunhistochemischen Bilddaten darauf trainiert, eine Therapieantwort vorherzusagen. Die Hypothese ist, dass die verschiedenen Stadien der Anti-Tumor-Immunität ein morphologisches Korrelat in der Mikroskopie aufweisen, und so von den intelligenten Algorithmen detektiert werden können. Molekulare Veränderungen mit Relevanz für das Ansprechen auf ICI, wie Mikrosatelliteninstabilität und Tumormutationslast, sind bereits erfolgreich mit DL Verfahren vorhergesagt worden. Darüber hinaus existieren eine Reihe morphologischer Kategorisierungen der tumorassoziierten Immunreaktion, die jeweils unterschiedlich auf ICI anzusprechen. Wir werden zunächst eine Reihe eigens etablierter Netzwerkarchitekturen an einer retrospektiven Kohorte von 551 Patienten trainieren, die in dem Zeitraum 2015-2020 mit einem PD-1/PD-L1 Inhibitor behandelt wurden (retrospektive Trainings- und Validierungskohorte). In die Studie eingeschlossen werden die sechs in der Universitätsmedizin Mainz am häufigsten mit ICI behandelten Tumorentitäten. Zielvariable ist das beste objektive Ansprechen nach RECIST. Die Vorhersagegenauigkeit unserer DL Modelle werden wir dann prospektiv in allen Patienten mit den o.g. Tumorentitäten, die während des zweijährigen Förderzeitraums mit ICI behandelt werden, überprüfen (prospektive Testkohorte). Weiterhin werden wir histologische Regionen identifizieren, die die Entscheidungsfindung des DL Modells beeinflusst haben, mit dem Ziel neue morphologische Charakteristika zu identifizieren, die ein Therapieansprechen auf ICI determinieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen