Der Einfluss von B-Zellen auf den therapeutischen Erfolg der Immuntherapie bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Cornelia Brunner; Professor Dr. Patrick Johannes Schuler
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504016957

Die Rolle von tumorinfiltrierenden B-Zellen in soliden Tumoren wurde lange Zeit stark unterschätzt. Erst in den letzten Jahren ist klargeworden, dass das Vorhandensein von B-Zellen häufig mit einer guten Prognose bei einer Vielzahl von soliden Krebsarten wie z.B. dem Kopf-Hals-Tumor (KHT) korreliert. Auf der anderen Seite wird den B-Zellen auch eine tumorfördernde Rolle zugeschrieben, was durch mehrere murine Tumormodelle unterstützt wird. Für weitere Untersuchungen ist es daher notwendig, die B-Zellpopulation weiter in immunkompetente Effektor-B-Zellen und immunsupprimierende regulatorische B-Zellen zu unterteilen.Die Möglichkeiten der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI), wie zum Beispiel die PD1-Antikörper, haben auch bei Patienten mit KHT zu einer Verlängerung des Überlebens geführt. Da auch Patienten mit Tumoren von dieser Therapie profitieren, welche den Liganden PD-L1 nicht exprimieren, ist der genaue Wirkmechanismus der PD-1 Antikörper bislang nicht geklärt. Ebenso existieren keine ausreichend belastbaren prognostischen Marker für diese Therapie.Im Rahmen des vorliegenden Antrags untersucht, wie die unterschiedlichen B-Zell-Populationen die Therapie mit CPI beeinflussen können. Im ersten Abschnitt wird untersucht, wie CPI das Immunsystem und insbesondere die B-Zell-Funktion in vitro verstärken können. Dies erfolgt anhand von Blut und Tumorproben von Patienten mit KHT oder von gesunden Kontrollspendern. Hierbei kommen Massenspektrometrie, UMAP-Durchflusszytometrie und Experimente mit Tumor-Organoiden zum Einsatz.Der zweite Abschnitt konzentriert sich auf den Einfluss von CPI auf das Immunsystem im murinen Tiermodell. Hierfür steht ein etabliertes, orthotopes Tumormodell zur Verfügung. In diesem Modell werden CPI mit anderen Antikörpern (anti-CD20, anti-CD73) kombiniert oder B-Zell-spezifische Proteine durch knockout-Verfahren deletiert.Im dritten Abschnitt wird untersucht, wie die Funktion von B-Zellen mit Hilfe von Exosomen von Tumoren modifiziert werden kann. Diese Untersuchungen werden sowohl in vivo als auch in vitro durchgeführt. Die Exosomen werden mittels Mini-Size Exklusions-Chromatographie isoliert und mit Nanopartikel Tracking visualisiert.Der vierte Abschnitt korreliert die klinischen Daten der mit CPI behandelten Tumorpatienten mit dem Auftreten von B-Zell-Populationen und tertiären lymphoiden Strukturen im Tumor. Vorhandene Tumor-Microarrays erlauben die Untersuchung von einer Vielzahl von Tumorproben. Serumproben der Patienten werden mit Multiplex-Serologie auf Antigen-Muster untersucht.Das Ziel des Antrags ist die Verbesserung der onkologischen Therapie durch die Manipulation der B-Zellen im Tumormikromilieu von Patienten mit KHT. Diese Ergebnisse können im weiteren Verlauf auf weitere Tumorarten übertragen werden. Die Tätigkeitsbereiche der beiden Antragsteller, einerseits in der Klinik und andererseits im Forschungslabor, sind komplementär und fördern somit die rasche und erfolgreiche Umsetzung des Antrags.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen