Inhibition von TRIM28-S478 Phosphorylierung zur anti-inflammatorischen Behandlung von Infektionen mit hochpathogenen Influenza A viren und SARS-CoV-2

• Antragstellerin: Dr. Linda Brunotte
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503948184

Infektionen mit hoch-pathogenen respiratorischen Viren, wie Influenza A Viren des Subtyps H5N1 und das pandemische Virus SARS-CoV-2, welches der Auslöser für COVID-19 ist, stellen eine schwere Belastung für die Menschheit dar. Beide Viren werden durch Aerosole übertragen und führen zu schwerwiegenden Zytokin-induzierten Entzündungen der Lunge aber auch anderer Organe und sind mit hohen Konzentrationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6, IL-8, TNF-alpha, CXCL10 und IFN-beta im Blut assoziiert. Die Gründe für die Induktion von solchen unausgewogenen Immunreaktionen sind bisher nur teilweise bekannt. Wir konnten zeigen, dass das Wirtsprotein TRIM28 eine bedeutende Rolle bei der Entstehung solcher als „Zytokin-Sturm“ bezeichneten Immunreaktionen bei Infektionen mit H5N1 Viren spielt, indem es während der Infektion durch die Signal-Transduktions-Kaskade PKR/p38/MSK1 phosphoryliert wird. Wir konnten zeigen, dass die Phosphorylierung von TRIM28 zur Erhöhung der Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL-6, IL-8, TNF-alpha, CXCL10 und IFN-beta führte. Überraschender Weise konnten wir außerdem zeigen, dass auch die Infektion mit dem pandemischen SARS-CoV-2 zur Phosphorylierung von TRIM28 führt und dass die Inhibition der p38 MAPK die Reduktion der Expression von IL-6, IL-8, TNF-alpha, CXCL10 und IFN-beta zur Folge hatte. Dies lässt vermuten, dass die Mechanismen der Zytokin-Induktion bei Infektionen mit H5N1 und SARS-CoV-2 ähnlich sind und das TRIM28 dabei eine entscheidende Rolle spielt. Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen wollen wir in diesem Projekt, durch die Anwendung von Multiomics in Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Wissenschaftlern, die Mechanismen der Genregulation durch TRIM28 bei Infektionen mit hoch-pathogenen H5N1 Viren und SARS-CoV-2 auf molekularer Ebene aufklären. Darüber hinaus soll mit Inhibitoren gegen PKR, p38 und MSK1 das therapeutische Potential von TRIM28 in primärem humanen Lungengewebe und Lungen-Organoiden prä-klinisch analysiert werden. Diese Studien sollen die Basis für zukünftige Untersuchung von Inhibitoren zur Prävention der TRIM28-Phosphorylierung in virus-spezifischen Tiermodellen bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Ivan D' Orso, Ph.D.